Sindrome di Sjögren primaria, il trattamento con telitacicept, una nuova proteina di fusione, è stato in grado di indurre una riduzione significativa della gravità della malattia
Negli adulti affetti da sindrome di Sjögren primaria, il trattamento con telitacicept, una nuova proteina di fusione, è stato in grado di indurre una riduzione significativa della gravità della malattia rispetto al placebo dopo 24 settimane di terapia. Queste le conclusioni di un trial di fase 2, pubblicato in forma definitiva sul numero di marzo della rivista Rheumatology.
Razionale d’impiego di telitacicept e obiettivi dello studio
La sindrome di Sjögren primaria (pSS) è una malattia autoimmune che colpisce principalmente le mucose e le ghiandole che secernono produzione di lacrime e saliva riducendone la produzione, con conseguente secchezza della bocca e degli occhi. La forma secondaria è caratterizzata dalla concomitante presenza di malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. La pSS coinvolge le cellule B altamente attive, i cui percorsi svolgono un ruolo cruciale nel suo sviluppo.
Spiegano gli autori nell’introduzione allo studio: “Le cellule B svolgono un ruolo importante nella patogenesi della pSS. La presenza di centri germinali ectopici nelle ghiandole salivari evidenzia che l’attivazione delle cellule B è una caratteristica della pSS. Il fattore di attivazione delle cellule B (BAFF) [chiamato anche stimolatore dei linfociti B (BlyS)] e il ligando che induce la proliferazione (APRIL), in quanto membri della famiglia TNF, sono fattori critici nel mantenimento del pool di cellule B e dell’immunità umorale e sono espressi in modo aberrante nella pSS, il che può spiegare l’attivazione e la sopravvivenza delle cellule B patogene in questa condizione.
Studi recenti hanno suggerito un aumento dei livelli di BAFF nel siero e nelle ghiandole salivari e di APRIL nel siero nei pazienti con pSS. Attualmente non esiste un trattamento soddisfacente basato sull’evidenza per la sindrome e le terapie sono spesso empiriche o basate su farmaci per condizioni simili (rituximab, belimumab, ianalumab, con risultati controversi.
Telitacicept è una nuova proteina ricombinante di fusione TACI-Fc (attivatore transmembrana e modulatore del calcio e elemento di interazione ciclofillina ligando), in grado di inibire lo sviluppo e la sopravvivenza delle plasmacellule e delle cellule B mature, prevenendo la formazione di autoanticorpi. Agisce legandosi alle due molecole di segnalazione cellulare fondamentali per lo sviluppo dei linfociti B – BlyS e APRIL (vedi sopra).
Nel corso del 2020 la Fda Usa ha concesso la designazione “fast track” a telitacicept nel trattamento del lupus eritematoso sistemico grazie ai dati di un trial multicentrico, in doppio cieco, controllato vs placebo, di fase 2, che aveva valutato l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con LES di grado moderato-severo.
Lo studio, un trial multicentrico di fase II, randomizzato e controllato vs. placebo e condotto in doppio cieco, si è proposto di valutare l’efficacia e la sicurezza di telitacept in pazienti affetti da pSS.
Disegno dello studio
I 42 pazienti idonei a partecipare allo studio sono randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, a trattamento con un’iniezione sottocutanea di 240 mg di telitacicept, 160 mg di telitacicept o placebo per 24 settimane, una volta alla settimana. L’efficacia e la sicurezza sono state valutate alla settimana 24.
L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione, dal basale alla settimana 24, del punteggio ESSDAI di attività di malattia (EULAR Sjögren’s syndrome (SS) disease activity index).
Tra gli endpoint secondari chiave vi erano la variazione, dal basale alla settimana 12, del punteggio ESSDAI e quelle dal basale alla settimana 12 e alla settimana 24 dei punteggi relativi agli indici seguenti: ESSPRI (un endpoint composito che misura secchezza delle fauci, dolore e severità della fatigue); Physician Global Assessment (PGA) e Patients Global Assessment (PaGA) (due indici relativi, rispettivamente, allo stato di salute rilevato dal medico e dal paziente); 36-item Short-Form (SF-36) (un indice che misura la qualità della vita); Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20, uno strumento a disposizione del paziente a 20 voci, progettato per misurare specificamente l’affaticamento).
I ricercatori hanno analizzato anche la percentuale di pazienti che hanno raggiunto il MCII, definito come un miglioramento del punteggio ESSDAI di ≥3 punti e un miglioramento del punteggio ESSPRI di ≥1 punto o ≥15%.
Infine, sono state condotte anche analisi di laboratorio che hanno misurato alcuni marcatori immunologici (IgG, IgA, IgM, C3, C4, cellule B CD19+, cellule T CD4+ e cellule T CD8+), nonché la produzione di saliva.
Risultati principali
Telitacicept, al dosaggio di 160 mg, ha determinato una riduzione significativa del punteggio ESSDAI dal basale alla settimana 24 rispetto al placebo (p<0,05) (endpoint primario).
La variazione quadratica media, aggiustata per il placebo e rispetto al basale, è stata pari a -4,3 (p=0,002), mentre con il dosaggio di 240 mg la variazione media dell’ESSDAI è stata pari a -2,7, non raggiungendo la significatività statistica. (p=0,056).
Il farmaco ha dimostrato benefici clinici promettenti, migliorando anche i punteggi MFI-20 e riducendo significativamente i livelli di immunoglobuline (p<0,05).
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto il MCII nell’ESSDAI alla settimana 24 è stata significativamente più elevata nel gruppo telitacicept 160 mg rispetto al gruppo placebo (71,4% vs 14,3%, P = 0,006). Tuttavia, non vi è stata alcuna differenza significativa nella percentuale di pazienti che hanno raggiunto il MCII nell’ESSPRI alla settimana 24 tra i tre gruppi in studio (P > 0,05).
Non sono state osservate differenze statistiche in ciascun gruppo telitacicept rispetto al gruppo placebo relativamente ai punteggi ESSPRI, SF-36, PGA e PaGA.
Il trattamento è risultato ben tollerato e non sono stati riportati decessi o eventi avversi gravi a seguito del trattamento.
Riassumendo
Nel complesso, nonostante il numero limitato di pazienti, il trial ha dimostrato la capacità di telitacicept di indurre benefici clinici nel trattamento della pSS. Rispetto al placebo, telitacicept ha migliorato significativamente l’ESSDAI e l’MFI-20 nei pazienti affetti da pSS alle settimane 24 e 12 e ha ridotto il livello di immunoglobuline. Inoltre il farmaco ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole nei pazienti con pSS.
Tali risultati, pertanto, se saranno confermati anche in fase III, suggeriscono per telitacicept un possibile ruolo come trattamento rivoluzionario per la pSS nel prossimo futuro.
Bibliografia
Xu D et al. Efficacy and safety of telitacicept in primary Sjögren’s syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Rheumatology (Oxford). 2023 Jul 3;kead265.
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