Distrofia di Duchenne: negli Stati Uniti, l’Fda approva il farmaco orale givinostat per tutte le varianti genetiche
La Food and Drug Administration statunitense ha approvato il farmaco orale givinostat per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (Dmd) in pazienti di età pari o superiore a sei anni. Givinostat è il primo farmaco non steroideo approvato per il trattamento di pazienti con tutte le varianti genetiche della Dmd. È un inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC) che agisce colpendo i processi patogeni per ridurre l’infiammazione e la perdita di massa muscolare.
Lo ha annunciato Italfarmaco S.p.A. precisando che il farmaco sarà messo in metterà in commercio con il marchio Duvyzat e che per la commercializzazione verrà aperta la filiale Usa dell’azienda.
La Dmd è una rara patologia neuromuscolare X-linked progressiva e limitante la vita, con sintomi che si manifestano fin dalla prima infanzia. “La Dmd nega l’opportunità di una vita sana ai bambini che ne sono affetti. La Fda è impegnata a promuovere lo sviluppo di nuove terapie per la Dmd”, ha dichiarato Emily Freilich, direttore della Divisione di Neurologia 1, Ufficio di Neuroscienze del Centro di Valutazione e Ricerca sui Farmaci della Fda. “Questa approvazione fornisce un’altra opzione terapeutica per contribuire a ridurre il peso di questa malattia progressiva e devastante per le persone colpite dalla Dmd, indipendentemente dalla mutazione genetica”.
“L’approvazione di Duvyzat per la Dmd da parte della Fda, basata su un programma di sviluppo clinico solido e di successo, riflette l’impegno di Italfarmaco nel fornire una terapia sicura e di comprovata efficacia che possa avere un impatto significativo sulle persone affette da Dmd”, ha dichiarato Paolo Bettica, Chief Medical Officer di Italfarmaco Group. “Siamo grati per il sostegno delle persone affette da Dmd e dei loro assistenti, che hanno svolto un ruolo fondamentale nell’aiutarci a raggiungere questa importante approvazione della Fda. Il nostro obiettivo è ora quello di rendere Duvyzat disponibile al più presto negli Stati Uniti come trattamento per la gestione della Dmd”.
Francesco De Santis, Presidente di Italfarmaco Holding e Presidente del Gruppo Italfarmaco, ha aggiunto: “La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia con un significativo bisogno medico insoddisfatto e Duvyzat ha il potenziale per beneficiare un’ampia popolazione di pazienti Dmd, indipendentemente dalla mutazione genetica sottostante che causa la malattia. L’approvazione della Fda sottolinea l’impegno dei team di ricerca e clinici di Italfarmaco nel raggiungere questa pietra miliare per l’azienda”.
“C’è un enorme bisogno insoddisfatto di nuove terapie per la Dmd che possano ottenere benefici significativi per un’ampia gamma di pazienti. Il meccanismo d’azione unico di Duvyzat ha dimostrato un profilo rischio/beneficio positivo e la capacità di ritardare la progressione della malattia, sostenendo il suo potenziale per diventare una componente chiave dello standard di cura per le persone affette da Dmd”, ha aggiunto Craig M. McDonald, professore presso il Dipartimento di Pediatria e Medicina Fisica Riabilitativa dell’Università della California Davis Health e sperimentatore dello studio EPIDYS. “Vorrei ringraziare tutti i pazienti e le loro famiglie per aver partecipato agli studi clinici e per aver reso possibile questa approvazione”.
“Siamo entusiasti dell’approvazione da parte della Fda di Duvyzat, una nuova terapia per la Dmd. Si tratta di un farmaco orale che sarà disponibile per tutte le persone affette da DMD a partire dai 6 anni di età. Questo porta grandi speranze per la comunità Duchenne e crediamo che sarà una terapia chiave per prevenire la progressione della malattia nella Duchenne”, ha dichiarato Pat Furlong, Presidente e CEO fondatore di Parent Project Muscular Dystropy (PPMD).
Lo studio registrativo
L’approvazione si basa sui risultati dello studio di fase 3 EPIDYS (NCT02851797), un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo della durata di 18 mesi.
Nello studio EPIDYS, un totale di 179 ragazzi ambulanti di età pari o superiore a sei anni hanno ricevuto givinostat due volte al giorno o placebo, in aggiunta al trattamento con glucocorticosteroidi.
L’endpoint primario era la variazione dal basale al mese 18 utilizzando una salita di quattro scale per misurare la funzione muscolare.
Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario, dimostrando che i pazienti che assumevano givinostat mostravano una differenza statisticamente significativa e clinicamente significativa nel tempo di completamento della valutazione dell’arrampicata su quattro scale. givinostat ha anche mostrato risultati favorevoli su endpoint secondari chiave, tra cui il North Star Ambulatory Assessment (NSAA) e la valutazione dell’infiltrazione di grasso mediante risonanza magnetica.
Tutti i partecipanti hanno continuato a ricevere un regime steroideo standard per tutta la durata dello studio e, dopo 18 mesi di trattamento, i pazienti trattati con givinostat hanno mostrato un declino statisticamente significativo nel tempo impiegato per salire quattro scale rispetto al placebo. La variazione media dal basale al mese 18 nel tempo di salire quattro scale è stata di 1,25 secondi per i pazienti trattati con Duvyzat rispetto ai 3,03 secondi dei pazienti trattati con placebo.
Un endpoint secondario di efficacia è stato il cambiamento, dal basale al mese 18, nella funzione fisica valutata dalla North Star Ambulatory Assessment (NSAA), una scala comunemente utilizzata per valutare la funzione motoria nei ragazzi con DMD in grado di camminare. Rispetto al placebo, i pazienti trattati con givinostat hanno registrato un minor peggioramento del punteggio NSAA dopo 18 mesi.
Gli effetti collaterali più comuni di givinostat sono diarrea, dolore addominale, diminuzione delle piastrine – che può portare a un aumento delle emorragie – nausea/vomito, aumento dei trigliceridi (un tipo di grasso presente nell’organismo) e febbre.
La maggior parte degli effetti avversi osservati con givinostat è stata di gravità lieve o moderata. I risultati di questo studio sono stati pubblicati su The Lancet Neurology nel marzo 2024.
Italfarmaco crea la filiale Usa
Italfarmaco ha ampliato significativamente la sua presenza negli Stati Uniti attraverso la costituzione di una nuova società interamente controllata, ITF Therapeutics LLC.
ITF Therapeutics sarà responsabile della commercializzazione di Duvyzat negli Stati Uniti e sta già lavorando a stretto contatto con gli operatori sanitari, i gruppi di difesa dei pazienti e i payors per rendere Duvyzat disponibile ai pazienti.
Duvyzat ha ricevuto dalla FDA le designazioni di farmaco prioritario, farmaco orfano e malattia rara pediatrica. Una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) per givinostat come potenziale trattamento per la DMD è stata presentata all’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ed è attualmente in fase di revisione. Italfarmaco è presente a livello mondiale e sta collaborando con altre agenzie regolatorie.
ITF è stata costituita solo nel gennaio 2024, Duvyzat è stato in fase di sviluppo presso Italfarmaco negli ultimi sei-otto anni, ha dichiarato Trudeau. Trudeau ha aggiunto che la ITF ha il team giusto per portare il farmaco ai pazienti in tempi brevi. “Stiamo portando un team che sa come attivare rapidamente i sistemi e muoversi con un certo scopo, urgenza e passione per i pazienti che speriamo di servire”.
La nuova azienda ha sfruttato l'”epicentro dei talenti delle malattie rare” di Boston e Cambridge, nel Massachusetts, per costruire il suo team, che comprende ex dipendenti di Biogen, Bluebird Bio e Genzyme, aziende che hanno dimostrato di avere successo nel settore delle malattie rare, ha osservato Trudeau.
Trudeau ha dichiarato che “l’obiettivo esplicito” della ITF è quello di creare i sistemi, i processi e gli strumenti di comunicazione per portare Duvyzat ai pazienti DMD, ma che esiste l’opportunità di creare un’attività nel settore delle malattie rare negli Stati Uniti.
Ruolo dI Telethon
Il razionale scientifico da cui ha poi preso il via lo sviluppo della strategia terapeutica si deve agli studi di Pier Lorenzo Puri, allora ricercatore dell’Istituto Telethon Dulbecco (Dti), il programma carriere di Telethon.
“L’approvazione da parte di FDA è un’ottima notizia per le famiglie e per la comunità italiana legata alle malattie neuromuscolari ed è un esempio dell’impegno quotidiano della Fondazione Telethon al fianco dei malati rari, per trovare soluzioni concrete che cambino la loro vita. È anche un bell’esempio di traduzione della ricerca in strumenti concreti per i pazienti a cui, come Fondazione Telethon, siamo molto contenti di aver in parte contribuito sia per il supporto nella fase di discovery sia per il lavoro fatto negli anni, attraverso i Bandi Telethon UILDM, per far crescere un network italiano di clinici in ambito neuromuscolare. Ci auguriamo che il farmaco sia presto disponibile anche in Europa”, ha commentato Francesca Pasinelli, consigliere delegato di Fondazione Telethon.
A partire dagli studi di base portati avanti da Lorenzo Puri, l’approccio terapeutico è stato poi sviluppato dall’azienda ItalFarmaco che, per la sperimentazione clinica, si è affidata a una rete di clinici coordinati da Eugenio Mercuri, Professore Ordinario presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore della UO di Neuropsichiatria Infantile del Policlinico Gemelli di Roma, a loro volta supportati dalla Fondazione. Il network italiano ha poi continuato a essere coinvolto nello sviluppo anche quando gli studi sono proseguiti al livello internazionale.
Terzo nuovo trattamento per la Duchenne in nove mesi
Non sono gli unici a prestare attenzione alla malattia degenerativa. Nel giugno 2023, la FDA ha autorizzato Elevidys di Sarepta come prima terapia genica per la DMD. In ottobre, Santhera Pharmaceuticals ha ottenuto l’autorizzazione per Agamree, un nuovo corticosteroide che sarà commercializzato negli Stati Uniti da Catalyst Pharmaceuticals.
La pipeline della DMD è ricca di nuovi candidati, tra cui la terapia genica con mini-distrofina di Pfizer per il movaparvovec, i cui dati di Fase III sono previsti per la seconda metà del 2024, e la terapia genica una tantum di REGENXBIO. All’inizio di questo mese, REGENXBIO ha riportato dati positivi sull’efficacia del primo paziente che ha ricevuto una dose più elevata del trattamento in uno studio di Fase I/II.
“Penso che negli ultimi anni abbiamo assistito all’introduzione di terapie interessanti”, ha dichiarato McDonald.