Atrofia muscolare spinale: secondo nuovi studi apitegromab aggiunto a nusinersen può migliorare la funzione motoria
Alcuni pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA) a esordio tardivo di tipo 2 e di tipo 3 hanno avuto un miglioramento della funzione motoria quando l’anticorpo monoclonale sperimentale apitegromab è stato aggiunto al loro trattamento. Sono i risultati, pubblicati su “Neurology”, dello studio TOPAZ di fase 2.
Lo studio in aperto comprendeva tre coorti. Nel primo gruppo di pazienti deambulanti di età compresa tra 5 e 21 anni che hanno assunto apitegromab sia con che senza nusinersen la variazione media rispetto al basale su un punteggio rivisto della scala Hammersmith a 12 mesi era rispettivamente di -0,3 punti (IC 95% da -2,1 a 1,4) e -0,4 (IC 95% da -3,9 a 3,1), secondo Thomas Crawford, della Johns Hopkins University di Baltimora e colleghi.
Una seconda coorte di pazienti non deambulanti di età compresa tra 5 e 21 anni che hanno ricevuto apitegromab in aggiunta a nusinersen ha avuto una variazione media di 0,6 punti (IC 95% da -1,4 a 2,7) rispetto al basale della Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE).
«Una terza coorte di bambini non deambulanti di età pari o superiore a 2 anni – che hanno assunto una dose bassa o alta di apitegromab con nusinersen – ha avuto miglioramenti medi rispettivamente di 5,3 (IC 95% da -1,5 a 12,2) e 7,1 (IC 95% 1,8-12,5) punti sull’HFMSE» riferiscono i ricercatori, specificando che punteggi più alti indicano una maggiore funzione motoria.
«Il principale messaggio-chiave è stata la forza dell’associazione, in particolare nei bambini più piccoli» scrivono Crawford e colleghi. «Non avevamo modo di sapere quale delle tre coorti potesse mostrare una risposta al trattamento».
Per il gruppo deambulante più anziano, «un ulteriore lavoro dovrebbe essere fatto per vedere se, e di quale entità, questo effetto potrebbe essere dopo aver controllato alcuni dei fattori confondenti» osservano gli autori.
Qual è il meccanismo d’azione del farmaco?
La SMA è una malattia neurodegenerativa causata da delezioni o mutazioni omozigoti nel gene del motoneurone 1 di sopravvivenza (SMN1). Nusinersen, che è stato approvato per la SMA nel 2016, modifica lo splicing dell’RNA pre-messaggero SMN2, con conseguente aumento dei livelli di proteina SMN a lunghezza intera.
La SMA di tipo 1 è la forma più comune e più grave della malattia. I sintomi della SMA di tipo 2 iniziano dopo i 6 mesi di età; i bambini possono sedersi e alcuni possono stare in piedi con un supporto, ma non sono in grado di camminare. I sintomi della SMA di tipo 3 iniziano dopo i 18 mesi di età: i bambini possono camminare ma diventano progressivamente più deboli e alcuni perdono la capacità di camminare nel tempo.
Apitegromab si lega alle proforme di miostatina per inibire il rilascio di miostatina attiva, che funziona come un “regolatore negativo” della massa muscolare scheletrica, spiegano Crawford e colleghi. Studi preclinici hanno suggerito che una riduzione della miostatina si associ a un certo miglioramento degli esiti della funzione fisica.
È stato dimostrato che gli agenti che modificano SMN2 come nusinersen arrestano o rallentano notevolmente il tasso di degenerazione dei motoneuroni nella SMA. «Apitegromab è meglio concepito come un mezzo per aggiungere ulteriore massa muscolare/forza motoria a coloro che hanno perso potenza come conseguenza della denervazione associata alla SMA» specificano i ricercatori.
Il disegno dello studio TOPAZ
Nello studio TOPAZ, 58 pazienti Europa con SMA di tipo 2 e 3 provenienti da 16 centri negli Stati Uniti e in Europa sono stati suddivisi in tre coorti. La prima includeva pazienti di età compresa tra 5 e 21 anni che presentavano SMA deambulante di tipo 3 e hanno assunto apitegromab da solo o con nusinersen in due bracci. Il secondo, anch’egli formato da soggetti di età compresa tra i 5 e i 21 anni, aveva una SMA non deambulante di tipo 2 o 3 e assumeva entrambi i farmaci. Il terzo, di età pari o superiore a 2 anni, aveva SMA non deambulante di tipo 2 e assumeva entrambi i farmaci in due bracci, 2 mg/kg e 20 mg/kg.
Tutti i partecipanti hanno assunto apitegromab ogni 4 settimane tramite infusione per 12 mesi. I partecipanti erano stati trattati con nusinersen per una media di 25,9 mesi (media di nove dosi) prima dell’arruolamento.
L’età media delle coorti era di circa 12-13 anni nella coorte 1, 11,7 nella coorte 2 e circa 4 nella terza coorte. La maggior parte dei gruppi comprendeva almeno il 50% di femmine, a eccezione del gruppo apitegromab da 2 mg/kg, che mostrava il 70% di maschi.
Nello studio non sono stati segnalati decessi e gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni sono stati mal di testa, iperpiressia, infezione del tratto respiratorio superiore, tosse e rinofaringite. Sono stati segnalati anche cinque eventi avversi gravi non correlati.
I limiti includevano il disegno in aperto dello studio, riconoscono i ricercatori. Inoltre, è stato difficile distinguere i benefici della terapia di base rispetto all’intervento, o tra sviluppo normale e sviluppo durante il trattamento.
La studio di fase 3 SAPPHIRE in doppio cieco controllato con placebo è in corso per studiare apitegromab in pazienti non deambulanti affetti da SMA di tipo 2 e 3 trattati con nusinersen o risdiplam, un modificatore di splicing del pre-mRNA di SMN2 approvato per SMA nel 2020.
Fonte:
Crawford TO, Darras BT, Day JW, et al. Safety and Efficacy of Apitegromab in Patients With Spinal Muscular Atrophy Types 2 and 3: The Phase 2 TOPAZ Study. Neurology. 2024;102(5):e209151. doi: 10.1212/WNL.0000000000209151. leggi