Il trattamento con le cellule CAR-T ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) continua a produrre risposte profonde e durature in pazienti con mieloma multiplo
Il trattamento con le cellule CAR-T ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) continua a produrre risposte profonde e durature in pazienti con mieloma multiplo, fra cui quelli divenuti refrattari a lenalidomide dopo da una a tre linee di terapia e andati quelli in progressione entro 12 mesi dal trattamento di prima linea. A mostrarlo sono i dati aggiornati delle coorti A e B dello studio di fase 2 CARTITUDE-2 , presentati al recente Transplantation & Cellular Therapy Meetings, svoltosi a San Antonio.
Lo studio CARTITUDE-2
Lo studio CARTITUDE-2 (NCT04133636) è un trial multicentrico internazionale, a braccio singolo, in aperto e multicoorte, che ha valutato sicurezza ed efficacia delle CAR-T cilta-cel nei pazienti con mieloma multiplo refrattario o recidivato precocemente , non sottoposto in precedenza a un’altra terapia con CAR-T né a un altro trattamento diretto contro l’antigene BCMA, lo stesso bersaglio di cilta-cel.
I pazienti sono stati suddivisi in due coorti, la prima (coorte A) formata da 20 pazienti già trattati con da una a tre linee di terapia e refrattari alla lenalidomide la seconda (coorte B) da altri 20 pazienti ricaduti entro 12 mesi dal trattamento di prima linea (dal trapianto autologo di cellule staminali o, in quelli non eleggibili al trapianto, dall’inizio del trattamento antimielomatoso).
I partecipanti sono stati trattati con un’infusione di cilta-cel a un dosaggio pari a 0,75 x 106 cellule T vitali CAR-positive/kg da 5 a 7 giorni dopo la chemioterapia linfodepletiva. Sono stato inoltre implementato strategie di gestione della terapia volte a mitigare il rischio di eventi avversi di tipo motorio e neurocognitivo.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla negatività della malattia minima residua (MRD), misurata mediante sequenziamento di ultima generazione (NGS) con una sensibilità pari a 10-5. Gli endpoint secondari includevano, invece, il tasso di risposta globale (ORR), la durata della risposta (DOR), il tempo di raggiungimento della MRD-negatività e la durata, l’incidenza e la gravità degli eventi avversi.
Le caratteristiche dei pazienti
L’età mediana era di 60 anni nella coorte A e 58 anni e nella coorte B. In entrambe le coorti la maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (65% nella coorte A e 73,7% nella coorte B) e di razza bianca (rispettivamente 90% e 73,7%).
Inoltre, nella coorte B il 16% dei pazienti presentava anomalie citogenetiche ad alto rischio e il 79% era risultato refrattario alle ultime linee di terapia, il 16% aveva una malattia triplo-refrattaria (risultata refrattaria a un immunomodulatore, un inibitore del proteasoma ea un anti-CD38) e il 79% era stato sottoposto in precedenza al trapianto autologo.
Negatività MRD raggiunta in quasi tutti i pazienti
Al follow-up mediano di 29,9 mesi (range: 3,3-35,6) per la corte A e 27,9 mesi (range: 5,2-32,1) per la corte B, sono stati osservati risultati positivi in entrambe le coorti. La negatività della MRD è stata raggiunta nel 100% dei pazienti valutabili (17) della coorte A e nel 93,3% di quelli valutabili (15) della coorte B.
Inoltre, i pazienti che hanno mantenuto una MRD negativa per almeno 6 mesi sono risultati il 72,7% (8 su 11) nella coorte A e il 76,9% (10 su 13) nella coorte B e quelli che l’hanno mantenuto per almeno 12 mesi sono stati rispettivamente il 50% (7 su 14 ) e il 61,5% (8 su 13). «E non tutti i pazienti erano valutabili per la MRD, cosa che talvolta può rappresentare un problema», ha commentato Jens Hillengass, del Roswell Comprehensive Cancer Center di Buffalo, presentando i dati.
Tasso di risposta tra il 95 e il 100%
Per quanto riguarda gli altri risultati, l’ORR nella corte A è stato del 95% (IC al 95% 75,1%-99,9%), con un tasso di risposta completa stringente (sCR) dell’85%, un tasso di risposta completa (CR) del 5% e un tasso di risposta parziale molto buona (VGPR) del 5%. Nella coorte B, l’ORR è risultato del 100% (IC al 95% 82,4%-100%) con tassi di sCR del 73,7%, di CR del 15,8% e di VGPR del 10,5% .
Inoltre, nella corte A, il tempo medio di ottenimento della prima risposta è stato di 0,99 mesi (intervallo: 0,7-3,3) e il tempo medio di ottenimento della risposta migliore di 3,25 mesi (intervallo: 0 ,9-13,6) con un tasso di DOR a 24 mesi del 73,3% (IC al 95% 47,2%-87,9%). Nella coorte B sono stati osservati tempi mediani di 0,95 mesi (range: 0,9-9,7) e 5,1 mesi (range: 0,9-11,8), con un tasso di DOR a 24 mesi del 70,5% (IC al 95% 42,5%-86,7%).
Al momento dell’analisi, le mediane della DOR, della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS) non erano valutabili in nessuna delle due coorti. Tuttavia, i tassi di OS a 24 mesi nelle coorti A e B sono risultati rispettivamente del 75% (IC al 95% 50,0%-88,7%) e 84,2% (IC al 95% 58,7%- 94,6%), mentre i tassi di PFS a 24 mesi sono risultati del 75% (IC al 95% 50,0%-88,7%) e 73,3% (IC al 95% 47,2-87, 9%).
Profilo di sicurezza confermato
Sul fronte della sicurezza non sono stati identificati segnali nuovi, anche se è stato segnalato un caso di neurotossicità nella corte B.
Per quanto riguarda gli eventi avversi di speciale interesse di grado 3 e 4, la sindrome da rilascio di citochine ( CRS) è stata osservata in due pazienti (10%) della coorte A e in un paziente (5,3%) della coorte B, con un tempo medio di insorgenza di 7 e 8 giorni e una durata media di 3 e 4 giorni, rispettivamente.
Altri eventi avversi di grado 3 e 4 emergenti durante il trattamento nelle coorti A e B sono stati le neurotossicità indotta dalle CAR-T (5% e 5,3%, rispettivamente) e altre tossicità neurologiche (5% e 5,3%) . Esclusivamente nella corte B sono stati osservati disturbi del movimento, di tipo neurocognitivo (5,3%) e una seconda neoplasia primaria (5,3%). Non sono stati osservati casi di ICANS (sindrome neurologica associata alle cellule immunitarie) di grado 3 o 4 in nessuno dei due gruppi.
Complessivamente, gli eventi avversi di tipo ematologico emergenti durante il trattamento di grado 3 e 4 sono stati neutropenia (95% nella corte A e 89,5% nella corte B), linfopenia (rispettivamente 80% e 47,4%), trombocitopenia ( 40% e 26,3%), anemia (45% e 47,4%) e leucopenia (60% e 31,6%).
In conclusione
«Riteniamo che questi dati dimostrino che l’introduzione precoce di cilta-cel in queste coorti di pazienti sia promettente, e nello studio di fase 3 CARTITUDE-4 si stanno valutando queste prime linee di terapia», ha dichiarato Hillengass.
«In particolare, la coorte A fornisce indicazioni sui risultati di sopravvivenza a più lungo termine rispetto a quello che ci si può aspettare dallo studio CARTITUDE-4, mentre i dati della coorte B evidenziano l’efficacia duratura di cilta-cel in pazienti ricaduti precocemente , per i quali c’è un bisogno clinico insoddisfatto».
Bibliografia
J. Hillengass, et al. Studio di fase 2 CARTITUDE-2: efficacia e sicurezza aggiornate di ciltacabtagene autoleucel in pazienti con mieloma multiplo e 1-3 precedenti linee di terapia (coorte A) e con recidiva precoce dopo il trattamento di prima linea (coorte B). Meeting Trapianti e Terapie Cellulari 2024; estratto 42.
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