Pembrolizumab più chemioradioterapia è il primo regime immunoterapico a poter cambiare la pratica clinica nel trattamento di prima linea nel tumore della cervice uterina
Pembrolizumab più chemioradioterapia è il primo regime immunoterapico a poter cambiare la pratica clinica nel trattamento di prima linea nel tumore della cervice uterina localmente avanzato, come evidenziato dai dati di sopravvivenza dello studio KEYNOTE-A18, coordinato da una ricercatrice italiana, la Professoressa Domenica Lorusso. Nello studio di Fase 3 KEYNOTE-A18, noto anche come ENGOT-cx11/GOG-3047, pembrolizumab, terapia anti-PD-1 di MSD, in combinazione con chemioradioterapia (CRT [cisplatino e EBRT seguiti da brachiterapia]), ha soddisfatto l’endpoint primario di sopravvivenza globale (OS) nel trattamento delle pazienti con nuova diagnosi di tumore della cervice localmente avanzato ad alto rischio.
All’analisi ad interim predefinita condotta da un Comitato indipendente per il Monitoraggio dei Dati, pembrolizumab in combinazione con CRT concomitante ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale rispetto alla sola CRT concomitante. Il profilo di sicurezza di pembrolizumab in questo studio è risultato coerente con quello osservato negli studi precedentemente riportati; non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. I risultati saranno presentati ad un prossimo convegno medico e verranno condivisi con le autorità regolatorie a livello mondiale.
Come già riportato, KEYNOTE-A18 nel 2023 ha soddisfatto l’altro endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione (PFS). Questi dati di PFS sono stati presentati al Congresso 2023 della European Society for Medical Oncology (ESMO) e sono stati di supporto all’approvazione a gennaio 2024 da parte della Food and Drug Administration americana di pembrolizumab in combinazione con CRT per il trattamento del tumore della cervice uterina con malattia Stadio III-IVA FIGO2014 (International Federation of Gynecology and Obstetrics).
“Questo è il primo studio di Fase 3 in cui un regime a base di immunoterapia ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante in termini di sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioradioterapia,” dichiara il Dott. Gursel Aktan, Vicepresidente, global clinical development, Merck Research Laboratories. “Oltre ai dati positivi di sopravvivenza libera da progressione di questo studio, questi risultati sottolineano il nostro impegno ad esplorare il ruolo di pembrolizumab in diversi tipi di neoplasie negli stadi iniziali di malattia, in cui è maggiore il potenziale per ottenere risultati migliori”.
“Questi risultati sono importanti sia per i pazienti che per la comunità medica e rafforzano i dati precedenti dello studio KEYNOTE-A18, mostrando ora che questo regime prolunga la vita delle pazienti con tumore della cervice localmente avanzato ad alto rischio”, afferma la Prof.ssa Domenica Lorusso, Principal Investigator dello studio KEYNOTE-A18, lead investigator per ENGOT e professore ordinario di Ostetricia e Ginecologia alla Humanitas University.
Ogni anno, in Italia, si stimano circa 2500 nuove diagnosi di tumore della cervice uterina. “Lo studio KEYNOTE-A18 – continua la Prof.ssa Lorusso – mostra per la prima volta che aggiungere l’immunoterapia alla chemioradioterapia nel tumore della cervice uterina localmente avanzato ad alto rischio aumenta la sopravvivenza globale e riduce il rischio di progressione. Per la prima volta dopo 25 anni, riusciamo a cambiare lo standard di cura, migliorando la sopravvivenza delle pazienti con tumore della cervice uterina, che è una delle neoplasie più sintomatiche e dolorose che possano colpire una donna. Contro questa neoplasia, quasi sempre causata dall’HPV, il Papillomavirus umano, la più frequente infezione sessualmente trasmessa, abbiamo a disposizione diversi strumenti anche di prevenzione, dalla vaccinazione contro l’HPV, agli screening, fino a nuovi trattamenti efficaci. Questo studio è ancora più importante perché la chemioradioterapia che in questo studio è stata somministrata è lo standard attuale che già di per sé è curativa nel 60% delle pazienti, per cui su questa base già molto alta aggiungere pembrolizumab ci aiuta ulteriormente a guarire una quota maggiore di pazienti”.
Negli Stati Uniti, pembrolizumab è approvato per altre due indicazioni nel tumore della cervice: in combinazione con chemioterapia, con o senza bevacizumab, per il trattamento delle pazienti con tumore della cervice persistente, ricorrente o metastatico con espressione di PD-L1 [Punteggio Positivo Combinato (CPS) ≥1] determinato da un test approvato da FDA; e come agente singolo, per il trattamento delle pazienti con tumore della cervice ricorrente o metastatico con progressione di malattia durante o dopo la chemioterapia, con espressione di PD-L1 (CPS ≥1) determinata da un test approvato da FDA.
In Europa, EMA ha approvato pembrolizumab in associazione a chemioterapia con o senza bevacizumab nel trattamento del carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con CPS ≥1.
Lo studio KEYNOTE-A18/ENGOT-cx11/GOG-3047
KEYNOTE-A18, conosciuto anche come ENGOT-cx11/GOG-3047, è uno studio di Fase 3 (ClinicalTrials.gov, NCT04221945) randomizzato, in doppio cieco, sponsorizzato da MSD e condotto in collaborazione con i gruppi European Network for Gynecological Oncology Trial (ENGOT) e la Fondazione GOG, Inc. (GOG) per la valutazione di pembrolizumab in combinazione con CRT (cisplatino e radioterapia a fasci esterni [EBRT], seguiti da brachiterapia [BT]) rispetto a placebo più CRT concomitante per il trattamento del tumore della cervice di nuova diagnosi, localmente avanzato, ad alto rischio (stadio FIGO2014 IB2-IIB con linfonodi positivi, e stadio FIGO2014 III-IVA con o senza linfonodi positivi) nel caso in cui le pazienti vengano trattate con intento definitivo.
Gli endpoint primari sono PFS e OS, quelli secondari includono il tasso di risposta completa, il tasso di risposta oggettiva e la sicurezza. Lo studio ha arruolato 1.060 pazienti con tumore della cervice uterina non sottoposte in precedenza a chirurgia definitiva, radioterapia, o terapia sistemica per la malattia. Le pazienti sono state randomizzate (1:1) a ricevere:
- Pembrolizumab (200 mg per via endovenosa [IV]) ogni tre settimane (Q3W) per cinque cicli in concomitanza con cisplatino (40 mg/m2 IV) settimanale per cinque cicli (una sesta infusione facoltativa poteva essere somministrata secondo la prassi locale) e radioterapia (EBRT seguita da BT), seguiti da pembrolizumab (400 mg IV) ogni sei settimane (Q6W) per 15 cicli;
- Placebo IV Q3W per cinque cicli in concomitamza con cisplatino (40 mg/m2 IV) settimanale per cinque cicli (una sesta infusione facoltativa poteva essere somministrata secondo la prassi locale) e radioterapia (EBRT seguita da BT), seguiti da placebo IV Q6W per 15
Il tumore della cervice
Il tumore della cervice origina dalle cellule che rivestono la cervice, la parte inferiore dell’utero. Tutte le donne sono a rischio di tumore della cervice, e la diagnosi è più frequente tra i 35 e i 44 anni. Sebbene gli screening e la prevenzione abbiano favorito la diminuzione dei tassi di tumore della cervice, la malattia continua a colpire molte persone negli Stati Uniti e nel mondo. Il tumore della cervice è la quarta neoplasia più comune nelle donne a livello globale. Si stima che nel 2024 negli Stati Uniti ci saranno circa 13.820 nuove diagnosi di tumore della cervice invasivo e circa 4.360 decessi per la malattia.