Miastenia gravis generalizzata: in fase 3 dati positivi con batoclimab


Il trattamento con il farmaco sperimentale a base di anticorpi monoclonali batoclimab ha migliorato significativamente i sintomi nei pazienti con miastenia gravis generalizzata

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Secondo i dati di un nuovo studio di fase 3 pubblicato su “JAMA Neurology”, il trattamento con il farmaco sperimentale a base di anticorpi monoclonali batoclimab ha migliorato significativamente i sintomi nei pazienti con miastenia gravis (MG) generalizzata positiva agli anticorpi.

Dopo 6 settimane di trattamento, i pazienti hanno riportato un miglioramento sostenuto di quasi il 60% nelle attività quotidiane e una rapida insorgenza d’azione di batoclimab, un antagonista del recettore neonatale del frammento cristallizzabile (FcRn).

Gli effetti clinici e l’entità della riduzione delle immunoglobuline G (IgG) in questo studio sono stati simili a quelli precedentemente riportati per efgartigimod e rozanolixizumab, altri due antagonisti di FcRn, osservano i ricercatori, aggiungendo che sono necessari studi più ampi per comprendere meglio il profilo di sicurezza di batoclimab.

«Mentre la maggior parte dei pazienti con miastenia gravis generalizzata può ottenere un buon controllo della malattia attraverso l’immunoterapia convenzionale, ci sono ancora esigenze insoddisfatte con questa malattia» scrivono gli autori, coordinati dal ricercatore Chongbo Zhao, del National Center for Neurological Disorders, Huashan Rare Disease Centre, Dipartimento di Neurologia, Huashan Hospital of Fudan University, Shanghai (Cina).

La presenza di bisogni insoddisfatti
La MG, malattia cronica rara, è causata da autoanticorpi che interrompono la giunzione neuromuscolare, più comunemente contro il recettore nicotinico dell’acetilcolina (AChR). Ciò può causare una varietà di sintomi, tra cui difficoltà a deglutire, masticare e parlare, nonché debolezza muscolare grave, a volte pericolosa per la vita. La prevalenza globale stimata della MG è di 15-25 per 100.000, con casi raddoppiati negli ultimi 20 anni.

Il trattamento per la MG in genere include farmaci immunosoppressori. Ma la ricerca suggerisce che quasi la metà dei pazienti con MG generalizzata non ottiene una risposta adeguata o è intollerante a questi trattamenti, e alcune terapie sono costose o non facilmente accessibili.

«Il nostro obiettivo terapeutico si è evoluto dal salvare i pazienti al migliorare la loro qualità di vita, quindi dobbiamo ancora esplorare nuovi metodi di trattamento più sicuri ed efficaci« aggiungono Zhao e colleghi.

Il disegno dell’attuale sperimentazione clinica
Batoclimab è un anticorpo monoclonale IgG completamente umanizzato che si lega a FcRn e accelera l’eliminazione delle IgG dannose. Uno studio di fase 2 ha fornito prove preliminari a sostegno dell’efficacia di questo agente nei pazienti cinesi con MG generalizzata.

L’attuale studio di fase 3 in doppio cieco ha incluso, in 27 centri in Cina, 132 pazienti adulti (età media, 44 anni; 67% femmine) di etnia cinese Han con MG generalizzata. I partecipanti avevano un punteggio medio di Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) di 8,4 al basale e tutti tranne uno erano positivi per gli anticorpi AChR o chinasi muscolo-specifici (MuSK).

Il gruppo in trattamento ha ricevuto iniezioni sottocutanee settimanali di batoclimab alla dose di 680 mg per 6 settimane, seguite da 4 settimane di osservazione. Il gruppo di controllo ha ricevuto un placebo con lo stesso trattamento e lo stesso programma di follow-up.

Tutti i pazienti hanno ricevuto lo standard di cura in aggiunta al trattamento assegnato, ma non sono state consentite modifiche al dosaggio e/o alla frequenza di somministrazione. I pazienti hanno ricevuto un secondo ciclo se avevano ancora bisogno di cure.

Gruppo attivo con esiti sempre superiori al placebo
Complessivamente, il 90% dei partecipanti ha completato tutte e sei le dosi nel ciclo 1. Il secondo ciclo di trattamento è stato condotto su 115 pazienti, con l’88% che ha completato tutte e sei le dosi. I pazienti sono stati valutati al basale e poi settimanalmente per MG-ADL, Quantitative Myasthenia Gravis (QMG), Myasthenia Gravis Composite e la versione rivista a 15 item della Myasthenia Gravis Quality of Life. Il miglioramento sostenuto di MG-ADL – l’esito primario – è stato significativamente più alto nel gruppo batoclimab rispetto al placebo (58% vs 31%, rispettivamente; odds ratio, 3,45; P = 0,001).

Sebbene il tasso di miglioramento sostenuto di MG-ADL con batoclimab fosse inferiore a quello riportato per efgartigimod (68%) in uno studio precedente, va detto che ciò era dovuto principalmente alla definizione più rigorosa di miglioramento sostenuto di MG-ADL (riduzione di tre punti vs riduzione di due punti rispetto al basale), sostengono i ricercatori.

Nell’attuale studio, batoclimab ha avuto una rapida insorgenza d’azione, con punteggi divergenti tra il gruppo di trattamento e il gruppo placebo già a partire dalla seconda settimana di terapia. Nel secondo ciclo di trattamento, batoclimab ha ancora una volta superato il placebo nel miglioramento sostenuto di MG-ADL (63% vs 36%, rispettivamente; P = 0,002).

Batoclimab ha anche superato il placebo in termini di esiti secondari, tra cui un miglioramento sostenuto della QMG (64% vs 41%; P = 0,008) e percentuale di pazienti che hanno raggiunto un’espressione minima dei sintomi (25% vs 5%; P = 0,004).

I risultati di tutte le analisi dei sottogruppi, compresi quelli per gruppi di età, sesso, peso corporeo, indice di massa corporea e classificazione clinica della MG Foundation of America, sono stati coerenti con quelli dell’analisi principale. L’efficacia di batoclimab è stata supportata anche da tutte le analisi di sensibilità, sottolineando la robustezza dei risultati. Batoclimab ha portato a una riduzione rapida e sostenuta dei livelli sierici di anticorpi AChR, con una riduzione mediana dell’81% alla settimana 6.

Buon profilo di tollerabilità
Dopo l’interruzione del trattamento con batoclimab, le IgG sieriche totali sono tornate a un livello paragonabile al basale dopo 4 settimane. La reversibilità dell’effetto del farmaco è importante considerando il rischio di infezione da soppressione immunitaria prolungata, osservano gli autori.

Il tasso di edema periferico è stato significativamente più alto nel gruppo trattato rispetto ai gruppi placebo (39% vs 5%), ma tutti i casi sono stati lievi o moderati e ritenuti non clinicamente significativi. Il gruppo in trattamento ha anche avuto tassi più elevati di infezioni del tratto respiratorio superiore (36% vs 22%) e di infezioni del tratto urinario (19% vs 15%).

«Sebbene l’incidenza di infezioni del tratto respiratorio superiore e del tratto urinario fosse numericamente più alta nel gruppo batoclimab, si trattava di infezioni lievi che non richiedevano un trattamento speciale» aggiungono Zhao e colleghi.

I livelli plasmatici di albumina nel gruppo batoclimab sono diminuiti significativamente durante tutto il ciclo di trattamento, a partire dalla settimana 1 e raggiungendo un calo fino al 31% alla settimana 6. Questi livelli sono aumentati rapidamente verso il basale dopo l’interruzione del trattamento.

Alti livelli di colesterolo sono stati osservati nel gruppo batoclimab, che si sono stabilizzati entro la settimana 6. Ma i livelli sono tornati a livelli vicini al basale entro 4 settimane dall’ultima dose e non ci sono state gravi reazioni avverse correlate.

Il tasso di cefalea era leggermente più alto nel gruppo ini trattamento (6% vs 5% per il placebo). «Questa scoperta può sembrare minore, ma potrebbe potenzialmente tradursi in una migliore aderenza nelle impostazioni di pratica quotidiana» scrivono gli autori.

In studi precedenti, l’efficacia degli inibitori di FcRn nella popolazione asiatica è stata esaminata solo in analisi di sottogruppi con soggetti limitati. Trovare un efficace antagonista di FcRn per la Cina e le regioni circostanti è particolarmente importante «considerando l’alto tasso di mortalità nei pazienti ospedalizzati con MG generalizzata in Cina» fanno notare i ricercatori.

Lo studio ha incluso solo due cicli di trattamento, anche se i risultati di uno studio di estensione in aperto che esamina l’efficacia a lungo termine di batoclimab dovrebbero essere disponibili entro la fine di quest’anno, comunicano gli autori. Inoltre, lo studio non è stato progettato per indagare la sicurezza a lungo termine, in particolare le infezioni e gli eventi cardiovascolari. Solo un soggetto dello studio è risultato negativo per gli anticorpi AChR o MuSK, il che ha impedito ai ricercatori di valutare l’efficacia del farmaco in questa sottopopolazione.

Alcune osservazioni da un neurologo esperto del Karolinska
Studi recenti sugli altri due antagonisti di FcRn erano a breve termine e avevano dati limitati a lungo termine, commenta Fredrik Piehl, professore di neurologia, Karolinska Institute, Stoccolma (Svezia). «Non sappiamo, quindi, quanto possano essere preziosi per il trattamento continuato» afferma Piehl.

Inoltre, non è chiaro come questa nuova modalità di trattamento si confronti con le strategie farmacologiche esistenti ed emergenti in termini di rapporto rischio-beneficio a lungo termine, aggiunge. Il tasso di eventi avversi con batoclimab è stato elevato rispetto al placebo in questo studio e superiore rispetto agli studi precedenti su efgartigimod, osserva inoltre Piehl.

«In questo studio, quasi il doppio degli eventi avversi erano segnalati nel braccio attivo rispetto ai controlli, mentre queste differenze tendevano ad essere più piccole negli studi precedentemente riportati» fa notare infine il neurologo.

Fonte:
Yan C, Yue Y, Guan Y, et al. Batoclimab vs Placebo for Generalized Myasthenia Gravis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2024 Mar 4:e240044. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.0044. Epub ahead of print. leggi