Primo studio ha valutato 2 mesi di rifampicina a dosaggio elevato come potenziale regime di trattamento preventivo della tubercolosi
La diffusione di regimi efficaci, sicuri e di breve durata per il trattamento dell’infezione da tubercolosi rimane una priorità importante, ma ancora non soddisfatta, per ridurre l’onere globale della tubercolosi, che ha causato 10,6 milioni di casi di malattia e 1,3 milioni di morti nel 2022. La conferma viene dai risultati contrastanti di uno studio randomizzato controllato pubblicato su The Lancet Respiratory Medicine (1), che è stato il primo a valutare 2 mesi di rifampicina a dosaggio elevato come potenziale regime di trattamento preventivo della tubercolosi (TPT).
Razionale d’impiego della terapia di prevenzione della tubercolosi (TPT)
L’urgenza di aumentare la copertura della TPT è dimostrata dal mantenimento di una prevalenza elevata dell’infezione da tubercolosi a livello globale (circa un individuo su quattro); questa urgenza è stata ribadita in una riunione delle Nazioni Unite, che si è conclusa con l’impegno a rendere disponibile la TPT ad almeno il 90% delle persone a rischio elevato di sviluppare la tubercolosi (comprese le persone affette da HIV e i contatti familiari di persone affette da tubercolosi). Solo la metà dell’obiettivo ONU per il 2018-22 è stata raggiunto.
Il risultato è un notevole carico di sintomi, mortalità, trasmissione successiva, disabilità post-tubercolosi e costi per i sistemi sanitari e le famiglie colpite dalla tubercolosi, un carico che avrebbe potuto essere evitato grazie alla somministrazione della TPT, che previene la progressione verso la malattia attiva.
Il trattamento preventivo della tubercolosi (TPT) rappresenta una componente chiave dell’eliminazione della tubercolosi. Per migliorare il completamento del trattamento e ridurre l’onere per le persone e i sistemi sanitari, sono necessari regimi di TPT brevi, sicuri ed efficaci.
Razionale d’impiego di rifampicina
La rifampicina è un farmaco fondamentale per il trattamento dell’infezione e della malattia tubercolare. Sebbene la rifampicina a dosaggio elevato (>10 mg/kg al giorno) non abbia ancora consentito di abbreviare i tempi d’impiego del regime per il trattamento della malattia tubercolare, studi precedenti hanno messo in evidenza il potenziale della rifampicina, dimostrando al contempo un’adeguata sicurezza.
Obiettivo e risultati principali dello studio
L’obiettivo degli autori dello studio è stato quello di confrontare la sicurezza e il completamento del trattamento con diverse dosi e durate di rifampicina in persone a cui era stato raccomandato il ricorso alla TPT.
A tal scopo, in questo trial clinico di non inferiorità di fase 2, condotto in centri dislocati in Canada, Indonesia e Vietnam, sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore a 10 anni con indicazione alla TPT secondo le linee guida dell’OMS per l’Indonesia e il Vietnam, o le linee guida canadesi per i siti canadesi. Questi sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, a trattamento con:
– rifampicina orale a 10 mg/kg una volta al giorno per 4 mesi (gruppo a dose standard)
– 20 mg/kg al giorno per 2 mesi (gruppo a 20 mg/kg)
– 30 mg/kg al giorno per 2 mesi (gruppo a 30 mg/kg)
I ricercatori hanno osservato che 2 mesi di rifampicina a dosaggio doppio (20 mg/kg al giorno) rispetto alla dose standard di rifampicina per il trattamento dell’infezione da tubercolosi (4 mesi a 10 mg/kg al giorno) presentavano un profilo di safety simile.
Se questo dosaggio si dimostrasse efficace, 2 mesi di 20 mg/kg al giorno potrebbero dimezzare il tempo che i pazienti trascorrono con la terapia preventiva della Tb (TPT) a base di rifampicina, migliorando potenzialmente l’aderenza, riducendo i costi e portando a una riduzione dei tempi di trattamento milioni di persone.
È però importante notare che gli autori dello studio hanno anche riscontrato una prevalenza elevata non accettabile di eventi avversi (AE) gravi nei pazienti che assumevano una dose più elevata di 30 mg/kg al giorno per 2 mesi, stabilendo una dose massima di rifampicina per il trattamento dell’infezione da tubercolosi.
Il commento allo studio nell’editoriale di accompagnamento al lavoro
Sebbene 2 mesi di 20 mg/kg di rifampicina al giorno potrebbero rappresentare un’alternativa convincente ai 4 mesi di trattamento con la dose standard di rifampicina se si dimostrasse efficace, sono disponibili altri regimi a breve durata raccomandati dall’OMS con un’elevata efficacia e una buona sicurezza, tra cui 1 mese di isoniazide e rifapentina al giorno, 3 mesi di isoniazide e rifapentina alla settimana e 3 mesi di isoniazide e rifampicina al giorno.
Per quanto lo studio abbia dimostrato che 2 mesi di 20 mg/kg di rifampicina al giorno presentano un profilo di sicurezza favorevole, resta ancora tutto da effettuare il confronto con altri regimi per quanto riguarda altre importanti caratteristiche, come l’efficacia, la tollerabilità e il rapporto costo-efficacia.
Nonostante il buon profilo di sicurezza e la durata più breve, il completamento dei 2 mesi di 20 mg/kg di rifampicina al giorno (l’altro endpoint dello studio, dopo la safety) è risultato sorprendentemente inferiore a quello dei 4 mesi di dose standard, suggerendo la necessità di integrare i risultati degli studi tradizionali con la considerazione anche dei risultati incentrati sul paziente.
Nel complesso, i risultati ottenuti evidenziano l’importanza di raccogliere anche i dati relativi agli outcome incentrati sul paziente per aiutare a comprendere l’impatto di un farmaco o di un intervento sulla qualità di vita del paziente e come questo possa influenzare il completamento della terapia.
Pertanto, sebbene i risultati di questo studio rappresentino un grande passo avanti nella comprensione della sicurezza della rifampicina a dosi più elevate per la prevenzione della tubercolosi, sono necessari dati sull’efficacia e una migliore comprensione dei tassi di completamento più bassi con 2 mesi di rifampicina da 20 mg/kg al giorno per caratterizzare pienamente il potenziale di questo regime.
“Non è detto che una terapia più breve sia sempre migliore – concludono gli estensori dell’editoriale – e gli outcome incentrati sul paziente possono aiutare nella valutazione e nel confronto dei diversi regimi di TPT”.
Bibliografia
1) Ruslami R et al. High-dose, short-duration versus standard rifampicin for tuberculosis preventive treatment: a partially blinded, three-arm, non-inferiority, randomised, controlled trial. Lancet Respir Med 2024
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2) Ryckman TS et al. High-dose rifampicin to treat tuberculosis infection: potential and pitfalls. Lancet Respir Med 2024
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