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Glioblastoma: nuove speranze da innovativa terapia CAR-T

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Una innovativa possibilità per il trattamento del glioblastoma ricorrente potrebbe essere rappresentata da un nuovo approccio alla terapia CAR-T

Una innovativa possibilità per il trattamento del glioblastoma ricorrente potrebbe essere rappresentata da un nuovo approccio alla terapia CAR-T, secondo quanto emerso nello studio INCIPIENT di fase I, pubblicato sul New England Journal of Medicine.

In questo studio, il primo sull’uomo, 3 pazienti con glioblastoma ricorrente sono stati trattati con un particolare tipo di terapia CAR-T (CARv3-TEAM-E T-cells) che, dopo pochi giorni dalla ricezione di una singola infusione intraventricolare, ha indotto una regressione “rapida e impressionante del tumore, anche se la risposta è stata solo transitoria in 2 dei 3 pazienti”, hanno scritto sulle pagine della prestigiosa rivista medica da Marcela Maus, Massachusetts General Hospital e Harvard Medical School di Boston e colleghi.

Mentre la terapia CAR-T ha dimostrato un’efficacia nei tumori del sangue, il suo utilizzo nei tumori solidi è stato finora limitato. Secondo gli autori, questo studio dimostra che le risposte antitumorali CAR-mediate possono essere ottenute rapidamente nei pazienti con glioblastoma, anche nei casi di malattia cerebrale intraparenchimale avanzata

Una terapia CART-T appositamente sviluppata
Maus e colleghi hanno sviluppato una terapia CAR-T in cui i linfociti T sono stati ingegnerizzati per legarsi sia alla variante III del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFRvIII), espresso in circa il 30% dei glioblastomi, sia all’EGFR wild-type, non espresso nel tessuto cerebrale normale ma quasi sempre espresso nel glioblastoma, attraverso la secrezione di una molecola anticorpale che impegna le cellule T, indicata come TEAM. Il prodotto finale è stato indicato come CARv3-TEAM-E T-cells.

I pazienti inclusi nello studio e i risultati osservati
L’INCIPIENT è uno studio di fase I in cui i tre pazienti sono stati inclusi tra marzo e luglio 2023. Tutti i soggetti avevano ricevuto il trattamento standard di radioterapia e chemioterapia con temozolomide e sono entrati nello studio dopo la recidiva della malattia.

Il primo paziente era un uomo di 74 anni che ha manifestato una recidiva della malattia 12 mesi dopo la diagnosi. Il primo giorno dopo l’infusione del prodotto CAR-T, l’imaging ha mostrato una rapida regressione del tumore, confermata dall’imaging nelle 2 settimane successive. Tuttavia, quel miglioramento è stato transitorio e il paziente ha ricevuto una seconda infusione il giorno 37.

Il secondo paziente era una donna di 57 anni incluso nello studio dopo che l’imaging aveva mostrato segni di recidiva della malattia 6 mesi dopo la diagnosi. Una scansione MRI il quinto giorno dopo una singola infusione di cellule T CAR ha mostrato una regressione quasi completa del tumore. Tuttavia, come nel caso del primo paziente, il miglioramento è stato transitorio con evidenza di recidiva comparsa entro 1 mese dall’infusione.

Il terzo paziente era un uomo di 72 anni che mostrava segni di progressione a 20 mesi dalla diagnosi ed è stato inserito nello studio sulla base del suo stato di EGFRvIII al momento della diagnosi iniziale. Il secondo giorno dopo l’infusione delle cellule T CAR, l’imaging ha mostrato una diminuzione dell’area della sezione trasversale del tumore del 18,5%, che al giorno 69 era ulteriormente diminuita del 60,7% rispetto al valore basale pre-infusione. A differenza degli altri due pazienti, la risposta di questo paziente è rimasta duratura all’ultima valutazione, effettuata 150 giorni dopo una singola infusione.

I riscontri di sicurezza e il commento degli autori
Da un punto di vista della sicurezza, gli eventi avversi possibilmente attribuibili alla terapia CAR- T includevano encefalopatia di grado 3 per 3 giorni in un paziente e affaticamento di grado 3 per 8 giorni in un altro. Tutti e 3 i pazienti hanno manifestato febbre e stato mentale alterato dopo l’infusione.
«Il nostro studio fornisce la prova della correttezza dell’ipotesi secondo cui più antigeni di superficie possono essere raggiunti simultaneamente in modo mirato con l’uso delle cellule T CAR e conferma che l’EGFR rappresenta un bersaglio immunoterapeutico adatto nel glioblastoma», hanno commentato gli autori nelle conclusioni del lavoro.

Fonte 
Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ et al.Intraventricular CARv3-TEAM-E T cells in recurrent glioblastoma. N Engl J Med 2024 Leggi

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