Ipertensione arteriosa polmonare: sotatercept ottiene l’attesa approvazione Fda dopo i dati sulla capacità di esercizio e di prolungare la sopravvivenza
Dopo che l’anno scorso MSD aveva pubblicato dati che dimostrano quanto sotatercept fosse in grado di aumentare la capacità di esercizio e prolungare la sopravvivenza, l’approvazione di ieri da parte della Fda del primo inibitore della segnalazione dell’activina per il trattamento degli adulti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) ha colto pochi di sorpresa.
La questione in sospeso, tuttavia, è come e quando la terapia modificante la malattia verrà incorporata nei regimi di trattamento della PAH che da anni non vedono l’ingresso in un farmaco con un nuovo meccanismo d’azione.
Per le prime cinque dosi, l’indicazione di sotatercept raccomanda ai medici di monitorare l’emoglobina e le piastrine dei pazienti prima della somministrazione e in seguito periodicamente, a causa del suo potenziale di aumento dell’emoglobina e di eritrocitosi, nonché di riduzione della conta piastrinica e di trombocitopenia grave.
“Sotatercept rappresenta un cambiamento di paradigma e un enorme passo avanti nel trattamento della PAH”, ha dichiarato in un’intervista Ioana Preston , ricercatrice dello studio e direttrice del centro di ipertensione polmonare presso la Tufts Medicine. “Ho avuto storie incredibili da alcuni dei pazienti che ho arruolato, che sono passati da insufficienza cardiaca e da dispnea, molto vicini alla terapia di salvataggio, alla sospensione dell’ossigeno e al ritorno al lavoro, mantenendo il miglioramento conseguito per più di un anno”, ha detto Preston.
Lo studio registrativo
Sotatercept ha ottenuto una revisione prioritaria lo scorso anno sulla base dei dati dello studio di Fase III STELLAR, pubblicato sul NEJM , che ha dimostrato come, aggiunto alla terapia di base, sotatercept abbia migliorato significativamente la capacità di esercizio misurata dal test della deambulazione in sei minuti (6MWD) a 24 settimane, l’endpoint primario.
Un totale di 163 pazienti è stato assegnato a ricevere sotatercept e 160 a ricevere placebo. La variazione mediana dal basale alla settimana 24 nella distanza di cammino di 6 minuti è stata di 34,4 m ( intervallo di confidenza [CI] al 95%, da 33,0 a 35,5) nel gruppo sotatercept e di 1,0 m (CI al 95%, da -0,3 a 3,5) nel gruppo placebo. La stima di Hodges-Lehmann della differenza tra i gruppi sotatercept e placebo nella variazione dal basale alla settimana 24 della distanza di cammino di 6 minuti è stata di 40,8 m (95% CI, da 27,5 a 54,1; P <0,001).
I primi otto endpoint secondari sono stati significativamente migliorati con sotatercept rispetto al placebo, mentre il punteggio del dominio PAH-SYMPACT Cognitive/Emotional Impacts non lo è stato.
Tra gli endpoint secondari raggiunti, si è osservata una riduzione dell’84% del tempo al decesso o al primo evento di peggioramento clinico non fatale, che distingue sotatercept dai precedenti trattamenti per la PAH.
Gli eventi avversi che si sono verificati più frequentemente con sotatercept rispetto al placebo hanno incluso epistassi, vertigini, teleangectasie, aumento dei livelli di emoglobina, trombocitopenia e aumento della pressione sanguigna.
“Nonostante le terapie disponibili, la PAH rimane incurabile, con un’elevata morbilità e mortalità, evidenziando l’urgente necessità di nuovi trattamenti che mirino a nuove vie”, aveva dichiarato al congresso dell’ERS la dott.ssa Vallerie McLaughlin , professore di medicina e direttore del Programma di Ipertensione Polmonare, Divisione di Medicina Cardiovascolare, Università del Michigan ad Ann Arbor. “Sotatercept è la prima terapia con inibitore del segnale dell’attivina e si propone di modulare la proliferazione vascolare alla base della PAH.
Pur riconoscendo la natura esplorativa di questi risultati, (querlla osservata in una sottoanalisi dello studio STELLAR ndr) si tratta della prima evidenza clinica che suggerisce che sotatercept può avere un impatto positivo su alcune misure della funzione e delle dimensioni del cuore destro.Ciò è incoraggiante e supporta ulteriormente i risultati primari dell’analisi STELLAR, sottolineando il potenziale di sotatercept di svolgere un ruolo critico nel trattamento della PAH”.
Potrebbe cambiare il paradigma di cura
Sotatercept, che è stato specificamente autorizzato per aumentare la capacità all’esercizio, migliorare la classe funzionale e ridurre il rischio di eventi clinici peggiorativi nelle persone affette da PAH, viene somministrato come iniezione ogni tre settimane. Il trattamento agisce migliorando l’equilibrio tra segnalazioni proliferative e antiproliferative per modulare la proliferazione vascolare.
“L’attrattiva di sotatercept è che ci porta al di là delle tre vie tipiche in cui sono stati sviluppati tutti gli altri farmaci”, ha dichiarato Steven Nathan, direttore medico medico di Inova Advanced Lung Disease Program and Lung Transplant Program e professore di medicina alla University of Virginia, l’anno scorso durante una intervista rilasciata alla testata FirstWord per discutere i risultati dettagliati di STELLAR.
“Tutti hanno cercato qualcosa che fosse un po’ più a monte, perché credo che abbiamo sfruttato al massimo le tre vie vasodilatatorie. Quindi, abbiamo cercato qualcosa che attaccasse la malattia in modo un po’ diverso e che aveva più possibilità di essere veramente modificante della malattia”, ha aggiunto.
Sulla base dei dati clinici e del meccanismo d’azione, Nathan ha dichiarato all’epoca che sotatercept potrebbe competere con la classe dei farmaci prostanoidi parenterali, che presentano “enormi problemi di qualità della vita”. Ha aggiunto che il farmaco di MSD potrebbe finire per competere anche con altri trattamenti approvati, come gli antagonisti del recettore dell’endotelina (ERA) e gli inibitori della PDE-5, che non hanno dimostrato l’inversione della PAH.