I pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) hanno registrato un declino minore della funzione polmonare grazie a CC-90001, un inibitore orale della c-Jun N-terminal chinasi 1
I pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) hanno registrato un declino minore della funzione polmonare grazie a CC-90001, un inibitore orale della c-Jun N-terminal chinasi 1 (JNK), rispetto al placebo, stando ai risultati di un trial di fase 2, pubblicati su American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
Ciò è stato documentato da miglioramenti nei biomarcatori circolanti della fibrosi e da una riduzione degli eventi avversi respiratori nei bracci di trattamento con CC-90001.
Razionale e obiettivi dello studio
La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia polmonare interstiziale (ILD) progressiva e spesso fatale; altre ILD hanno un fenotipo progressivo e fibrotico (PF-ILD). Gli agenti antifibrotici attualmente a disposizione possono rallentare, ma non arrestare, la progressione della malattia nei pazienti con IPF o PF-ILD.
Le c-Jun N-terminal chinasi (JNK) sono protein chinasi attivate dallo stress e implicate nei meccanismi alla base della fibrosi, tra cui la morte delle cellule epiteliali, l’infiammazione e la polarizzazione dei macrofagi profibrotici, l’attivazione dei fibroblasti e la produzione di collagene.
CC-90001 è un JNK inibitore orale di seconda generazione, previsto per l’impiego in monosomministrazione giornaliera, caratterizzato da una forte selettività per JNK1, che ha dimostrato effetti antinfiammatori e attività antifibrotica in studi clinici e/o non clinici.
Gli studi di fase 1 condotti su partecipanti sani e pazienti con fibrosi polmonare hanno dimostrato che CC-90001 è sicuro e ben tollerato senza innalzamenti clinicamente significativi degli enzimi epatici. In uno studio di fase 1b in aperto, 10 dei 12 pazienti con fibrosi polmonare che erano stati trattati con 200 mg o 400 mg di CC-90001 per os una volta al giorno e che avevano completato 12 settimane di trattamento, hanno registrato una variazione media della FVC rispetto al basale di +168 mL (iC95%: da +71 a +276).
Per quanto lo studio fosse di piccole dimensioni e con un disegno in aperto, ha dato lo spunto per approfondire le conoscenze sull’impiego di CC-90001 nei pazienti con fibrosi polmonare. Di qui il nuovo studio di fase 2, che ha valutato l’efficacia clinica, la tollerabilità e la sicurezza dell’inibitore di JNK CC-90001 in pazienti con IPF e PF-ILD.
Disegno dello studio
Lo studio, un trial clinico randomizzato di fase 2, in doppio cieco, controllato vs. placebo, ha incluso 112 pazienti (età media: 70,2 anni; 77,7% uomini; 96,4% di etnia Caucasica) con IPF per determinare l’impatto di CC-90001 rispetto al placebo sulla percentuale predetta di FVC (ppFVC) e sulla sicurezza del paziente dopo 24 settimane. I pazienti inclusi potevano essere in trattamento con antifibrotici di fondo (n = 24).
Sul totale della coorte di pazienti in studio, 39 erano stati randomizzati a trattamento con CC-90001 da 200 mg una volta al giorno, 37 a trattamento con CC-90001 da 400 mg una volta al giorno e 36 a trattamento con placebo.
Alla fine del periodo in studio, i ricercatori disponevano dei dati relativi all’intero periodo di trattamento per 91 pazienti (200 mg di CC-90001, n = 32; 400 mg di CC-90001, n = 28; placebo, n = 31); i restanti pazienti hanno interrotto il trattamento prima della 24a settimana.
I pazienti di entrambi i gruppi CC-90001 hanno spesso riportato l’insorgenza di eventi avversi (AE) come motivo di interruzione del trattamento (200 mg, n = 4; 400 mg, n = 5), mentre i pazienti del gruppo placebo hanno comunemente riportato la revoca del consenso alla prosecuzione dello studio (n = 2).
Risultati principali
Dati di efficacia
Tra il basale e la settimana 24, la più grande variazione quadratica media di ppFVC è stata documentata nel gruppo placebo (-3,1%). I ricercatori hanno riscontrato riduzioni di entità minore nel gruppo CC-90001 da 200 mg (-2,1%; differenza rispetto al placebo: 1,1%) e nel gruppo CC-90001 da 400 mg (-1%; differenza rispetto al placebo: 2,2%) alla settimana 24.
Dopo aver stratificato la popolazione dello studio in base all’impiego di antifibrotici di fondo, l’unica volta che si è verificata una differenza nella variazione quadratica media della funzione polmonare rispetto al basale è stata tra i pazienti senza antifibrotici di fondo tra il gruppo placebo e il gruppo trattato con CC-90001 al dosaggio di 400 mg (3%).
Nel valutare la progressione della malattia, le variazioni osservate al test del cammino di 6 minuti e le variazioni della qualità della vita alla settimana 24, non differivano numericamente tra i gruppi trattati con CC-90001 e il placebo.
Sia alla settimana 4 che alla settimana 24, i pazienti che ricevevano una delle due dosi di CC-90001 presentavano concentrazioni più basse di PRO-C3 e PRO-C6 (biomarcatori della sintesi del collagene) rispetto al basale, nonché concentrazioni più basse di TNC (biomarcatori del rimodellamento della matrice extracellulare).
Dati di safety
Gli eventi avversi legati al trattamento (TEAE) si sono verificati nel 76,9% dei pazienti trattati con 200 mg di CC-90001, nel 91,9% trattati con 400 mg di CC-90001 e nell’86,1% dei pazienti trattati con placebo.
I due gruppi di pazienti trattati con CC-90001 a dosaggi differenti hanno riportato frequentemente nausea (200 mg: 25,6%; 400 mg: 32,4%) e diarrea (200 mg: 25,6%; 400 mg: 18,9%); la frequenza di questi AE è risultata minore nel gruppo placebo (nausea:11,1%; diarrea: 8,3%).
I pazienti che sono stati sottoposti a trattamento con CC-90001 hanno anche riferito di essere andati incontro ad episodi di vomito più spesso rispetto ai pazienti trattati con placebo (200 mg: 12,8%; 400 mg: 18,9% vs. placebo: 0%).
Nel gruppo placebo, la tosse è risultato essere il TEAE più frequentemente riportato (30,6%), mentre questo AE si è verificato meno frequentemente nei gruppi CC-90001 (200 mg: 15,4%; 400 mg: 10,8%).
I pazienti trattati con placebo, infine, hanno sperimentato meno eventi avversi gravi (SAE) legati al trattamento rispetto ai pazienti trattati con 200 mg o 400 mg di CC-90001 (5,6% vs. 15,4% vs. 10,8%). Solo i pazienti dei gruppi trattati con CC-90001 a 2 dosaggi diversi hanno sperimentato un SAE correlato al farmaco in studio.
Un paziente del gruppo da 400 mg è andato incontro a pancreatite, mentre un paziente del gruppo da 200 mg è andato incontro a danno epatico indotto dal farmaco.
Da ultimo, I ricercatori hanno riportato un decesso nel gruppo CC-90001 da 400 mg e due decessi nel gruppo placebo, tutti non correlati al trattamento dello studio.
Riassumendo
Nel complesso, i risultati di questo trial di fase 2 hanno dimostrato che due dosi differenti di CC-90001 vs. placebo hanno portato ad un rallentamento del declino di ppFVC a 24 settimane e che il trattamento in questione è risultato generalmente ben tollerato dai pazienti.
Ciò detto, “…per quanto lo studio abbia dimostrato come il CC-90001 possa ridurre il declino della ppFVC che si verifica nel tempo a seguito della progressione dell’IPF, è necessario condurre uno studio di dimensioni numeriche più ampie e statisticamente robusto per trarre conclusioni definitive sull’effetto del trattamento dell’inibitore di JNK”, hanno scritto i ricercatori nelle conclusioni del lavoro”.
Bibliografia
Mattos WLLD, et al. Phase 2, Double-Blind, Placebo-controlled Trial of a c-Jun N-Terminal Kinase Inhibitor in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Am J Respir Crit Care Med. 2024;doi:10.1164/rccm.202310-1907OC.
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