L’impianto di uno shunt interatriale Ventura (V-Wave) non è riuscito a migliorare la prognosi o a ridurre i sintomi in un’ampia gamma di pazienti con insufficienza cardiaca
L’impianto di uno shunt interatriale Ventura (V-Wave) non è riuscito a migliorare la prognosi o a ridurre i sintomi in un’ampia gamma di pazienti con insufficienza cardiaca (HF), secondo i risultati di un nuovo studio randomizzato e controllato con sham, denominato RELIEVE-HF, e presentato ad Atlanta alla sessione scientifica 2024 dell’American College of Cardiology (ACC).
Mentre lo shunt era sicuro, senza alcun rischio di eventi avversi correlati al dispositivo o alla procedura osservati a 30 giorni o durante 2 anni di follow-up, non c’era alcuna differenza nell’endpoint primario di efficacia, un composito di mortalità per tutte le cause, dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD)/trapianto di cuore, ricoveri per scompenso cardiaco, eventi ambulatoriali di peggioramento dello scompenso cardiaco e cambiamento nel Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), hanno riferito i ricercatori.
In modo sorprendente, tuttavia, i ricercatori hanno osservato un beneficio significativo nei pazienti che avevano insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) e un segnale di danno in quelli con frazione di eiezione conservata (HFpEF).
«Nei pazienti con frazione di eiezione ridotta, c’è stata una riduzione del 55% di tutti gli eventi cardiovascolari, e questo è stato guidato da una significativa riduzione dei ricoveri per insufficienza cardiaca, con riduzioni borderline della necessità di LVAD o trapianto di cuore» ha detto il ricercatore principale Gregg Stone, dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York. Inoltre, ci sono state tendenze verso una riduzione della mortalità per tutte le cause e un peggioramento degli eventi di scompenso cardiaco anche in questo gruppo.
«Al contrario, nei pazienti con frazione di eiezione conservata, c’è stato un sostanziale peggioramento degli eventi con il trattamento con shunt, un aumento del 68% in tutti gli eventi» ha continuato Stone. «Non solo c’è stato un raddoppio dei ricoveri per insufficienza cardiaca, ma c’è stato un aumento di tre volte della mortalità per tutte le cause».
Il numero necessario per il trattamento per causare un decesso in quelli con HFpEF era di nove pazienti, ha detto. Questi rischi più elevati nell’HFpEF non possono essere ignorati, ha detto Stone, aggiungendo che crede che i futuri studi randomizzati e controllati con sham in questo spazio nascente dovrebbero essere riservati a quelli con LVEF ridotto.
Il precedente trial REDUCE-LAP II
RELIEVE-HF è il secondo studio randomizzato, controllato con sham, che studia l’uso di uno shunt interatriale per migliorare la prognosi dei pazienti con scompenso cardiaco. Nello studio REDUCE-LAP II, i ricercatori non hanno osservato alcun beneficio significativo nel posizionamento di uno shunt atriale in pazienti con HFpEF, sebbene ci fossero suggerimenti di risultati migliori in un sottogruppo di pazienti senza malattia vascolare polmonare latente (PVD) e peggiori in quelli con PVD latente.
Sanjiv Shah, della Northwestern University School of Medicine di Chicago, che ha guidato REDUCE-LAP II, è stato incuriosito dalle ultime scoperte, ma ha messo in guardia dal ricavare troppo da un singolo studio, in particolare perché c’è ancora molto da imparare su quali pazienti rispondono meglio al trattamento.
«Penso che dobbiamo ricordare che questo è stato solo un piccolo studio», ha detto, riferendosi a RELIEVE-HF. «Abbiamo circa 250 pazienti in ogni braccio. Penso che dal punto di vista dell’HFrEF, abbiamo certamente bisogno di ulteriori studi per assicurarci che questo segnale sia reale. Spero che lo sia, sarebbe fantastico per i nostri pazienti HFrEF, ma dovremo vedere».
Non è d’accordo, tuttavia, con le conclusioni dei ricercatori secondo cui gli shunt interatriali causano danni nei pazienti con HFpEF. La popolazione di pazienti affetti da HFpEF non è un gruppo monolitico e spera che studi futuri, come RESPONDER-HF e ALLAY-HF, continuino a studiare questa popolazione di pazienti. «Può darsi che ci sia un punto debole nell’HFpEF e un altro punto debole nell’HFrEF, e abbiamo bisogno di capire meglio chi sono questi pazienti» ha detto Shah.
Il fattore decisivo è la frazione di eiezione ventricolare sinistra
Il posizionamento di uno shunt è progettato per ridurre le pressioni nell’atrio sinistro che si verificano nel contesto dell’insufficienza cardiaca. Il settore è stato altamente competitivo, con almeno 10 aziende che hanno sviluppato shunt, alcuni che lasciano un impianto permanente e altri che non lo fanno, in una gamma di dimensioni. Lo shunt interatriale di Ventura, a forma di clessidra e delle dimensioni di una monetina, ha un piccolo orifizio centrale di 5,1 mm, ha detto Stone. L’impianto è semplice, richiede circa 30 minuti per posizionare il dispositivo, ha detto.
Lo studio RELIEVE-HF ha randomizzato 508 pazienti con scompenso cardiaco allo shunt o a una procedura fittizia in 94 siti tra il 2018 e il 2022. Tutti sono stati trattati con una terapia medica diretta dalle linee guida, compresa una grande maggioranza che aveva ricevuto un defibrillatore cardiaco impiantabile o che aveva fallito la terapia di resincronizzazione cardiaca. In totale, oltre il 95% dei pazienti era nella classe funzionale NYHA III, con solo pochi pazienti nella classe NYHA II o IV. Nel complesso, la LVEF media è stata del 45%, con il 40% dei pazienti con HFrEF (LVEF </= 40%). I biomarcatori, tra cui NT-proBNP, erano marcatamente elevati.
«Questa era una popolazione di pazienti molto malata», ha detto Stone, facendo notare che stavano assumendo in media tre farmaci per lo scompenso cardiaco. A 30 giorni, lo studio ha raggiunto l’obiettivo prestabilito di prestazioni di sicurezza, senza che siano stati segnalati eventi avversi correlati al dispositivo o alla procedura (morte per tutte le cause, ictus, embolia sistemica o necessità di chirurgia aperta o riparazione chirurgica endovascolare). La sicurezza è stata mantenuta a 2 anni, senza che siano stati documentati eventi avversi.
Nel complesso, non c’è stata alcuna differenza significativa nell’endpoint primario di efficacia tra i due bracci dello studio (rapporto di vittoria ponderato 0,86; P = 0,20). Il tasso annualizzato di eventi cardiovascolari – morte per tutte le cause, necessità di LVAD/trapianto di cuore, tutti i ricoveri per scompenso cardiaco ed eventi ambulatoriali di peggioramento dello scompenso cardiaco – è stato del 55,7% nel gruppo shunt e del 56,0% nel braccio placebo (P = 0,96). Non è stato osservato alcun beneficio in nessuno dei singoli endpoint, né c’è stata alcuna differenza significativa tra i gruppi nel punteggio KCCQ.
Nell’analisi prespecificata che stratificava i pazienti in base alla LVEF (</= 40% e >40%), sono state riscontrate marcate differenze nella risposta al trattamento. In quelli con HFrEF, il tasso annualizzato di tutti gli eventi cardiovascolari è stato del 49,0% nei pazienti trattati con shunt rispetto all’88,6% nel gruppo placebo (rapporto tasso relativo 0,55; P < 0,0001), un beneficio determinato da una significativa riduzione dei ricoveri per scompenso cardiaco e da una riduzione borderline della necessità di LVAD/trapianto di cuore.
I tassi di eventi sono stati invertiti in quelli con HFpEF: il tasso annualizzato è stato del 60,2% in quelli trattati con uno shunt rispetto al 35,9% nel braccio placebo (P = 0,0001). Il rischio di mortalità per tutte le cause nei pazienti trattati con shunt con HFpEF è stato del 16,4% rispetto al 5,2% nel braccio placebo, una differenza statisticamente significativa, mentre il rischio di tutti i ricoveri per scompenso cardiaco è stato del 37,0% all’anno nel braccio shunt rispetto al 19,0% all’anno nel gruppo placebo (P = 0,0008).
La qualità della vita in base al Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire
Uno degli aspetti più interessanti di RELIEVE-HF consiste nel fatto che sono stati offerti dati sulla qualità della vita valutati dal KCCQ. Nel complesso, non c’è stato alcun miglioramento significativo con lo shunt rispetto al placebo, ma non c’è stata alcuna differenza nella qualità della vita quando i pazienti sono stati stratificati con LVEF.
In quelli con HFrEF, sia i pazienti trattati con shunt che quelli trattati con sham hanno avuto un aumento immediato del punteggio di sintesi complessivo KCCQ, ma il cambiamento dal basale a 1 anno non è stato diverso tra i due gruppi. Un risultato simile è stato osservato nei pazienti con HFpEF, senza differenze osservate nel punteggio KCCQ a 1 anno tra un trattamento e l’altro.
«Tutti i pazienti hanno sentito di essere migliorati, sia i pazienti trattati con shunt che quelli trattati con controllo, in misura simile» ha detto Stone. «C’è stato un grande effetto placebo e i risultati del KCCQ erano totalmente separati dai risultati clinici, il che rende problematica l’interpretazione di questa metrica negli studi di insufficienza cardiaca in cieco e, di conseguenza, non in cieco».
Per quanto riguarda il motivo per cui i pazienti con HFrEF hanno beneficiato dello shunt mentre quelli con HFpEF sono andati peggio, Stone ha detto che sono nel mezzo dell’analisi dei dati ecocardiografici al basale e a 1 anno, che saranno pubblicati in un secondo momento. Tuttavia, stanno vedendo grandi differenze nel modo in cui i cuori hanno risposto all’aumento del flusso sanguigno derivante dallo shunt.
«Sappiamo che uno shunt interatriale di queste dimensioni ha creato un flusso sanguigno di circa un litro al minuto che va da sinistra a destra» ha detto. «Per i pazienti con frazione di eiezione ridotta, i loro cuori erano conformi. Potevano tollerare l’aumento del flusso sanguigno. Se si guarda a ciò che è accaduto nel cuore destro, la funzione e il diametro del ventricolo destro sono rimasti gli stessi, la pressione polmonare è rimasta la stessa e la gittata cardiaca è rimasta la stessa o leggermente aumentata. Quindi, il cuore destro potrebbe tollerare un aumento del flusso sanguigno, consentendo di ridurre la pressione atriale sinistra».
Nei pazienti con HFpEF, il cuore è più rigido, ha detto Stone. Con l’aumento del flusso sanguigno, ci sono stati aumenti delle dimensioni del ventricolo destro, le pressioni polmonari sono aumentate sostanzialmente e la gittata cardiaca è diminuita, indicando che il cuore poteva non tollerare l’aumento del flusso derivante dallo shunt.
Fonte:
Stone GW. A double-blind, randomized, placebo-procedure-controlled trial of an interatrial shunt in patients with HFrEF and HFpEF: principal results from the RELIEVE-HF trial. Presented at: ACC 2024. April 6, 2024. Atlanta, GA.