Infarto miocardico acuto complicato da shock cardiogeno: mortalità ridotta con la pompa a flusso microassiale Impella CP (Abiomed)
Per i pazienti con infarto miocardico acuto complicato da shock cardiogeno (AMICS), l’uso di routine del supporto circolatorio meccanico (MCS) con la pompa a flusso microassiale Impella CP (Abiomed) sembra raggiungere una mortalità inferiore a 180 giorni rispetto alle cure standard, secondo i dati a lungo attesi dallo studio randomizzato DanGer Shock, comunicati ad Atlanta, alla riunione scientifica dell’American College of Cardiology e pubblicati contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine”.
I ricercatori hanno anche visto un tasso più elevato di eventi di sicurezza con il dispositivo Impella, ha affermato Jacob Eifer Møller, del Copenhagen University Hospital Rigshospitalet (Danimarca). E, poiché lo studio ha arruolato esclusivamente pazienti STEMI, «penso che dovremmo essere cauti nel non estrapolare questi risultati ad altre cause di shock cardiogeno» come l’arresto cardiaco extraospedaliero (OHCA), lo shock cardiogeno non STEMI e non ischemico, ha specificato durante la sua presentazione tardiva.
Il campo di Impella ha avuto a lungo la sua parte di campioni e detrattori: resta da vedere se i dati di oggi saranno sufficienti a influenzare gli scettici sul rapporto rischio/beneficio.
Pietra miliare per il campo
In un editoriale che accompagna l’articolo del NEJM, Sunil V. Rao, del NYU Langone Health di New York, afferma che i risultati rappresentano una pietra miliare per il campo. «Questi risultati sorprendenti segnano la prima strategia di trattamento a mostrare un beneficio nei pazienti con AMICS da quando lo studio SHOCK, pubblicato nel 1999, ha stabilito l’intervento coronarico percutaneo come pietra angolare del trattamento» scrive.
DanGer Shock, che ha richiesto più di un decennio, ha dato il via alle iscrizioni in Danimarca nel 2013, per poi espandersi in Germania nel 2019 e nel Regno Unito nel 2021. È emerso nel mezzo di un dibattito controverso su dati osservazionali, alcuni incoraggianti, altri preoccupanti, altri confusi, forniti in assenza di un ampio studio randomizzato controllato. Nel frattempo, l’uso di Impella è salito alle stelle.
«Questo lungo periodo di arruolamento riflette la pazienza e la perseveranza degli sperimentatori che hanno continuato lo studio nonostante un sostanziale aumento dell’adozione della pompa a flusso microassiale nella pratica clinica senza una solida base di prove per giustificarne l’uso», afferma Rao. «Sottolinea anche la difficoltà nell’eseguire studi randomizzati che coinvolgono pazienti con AMICS a causa di problemi legati al consenso informato, alla mancanza di equilibrio e alla selezione appropriata dei pazienti, che possono ostacolare il progresso dello studio». In particolare, nel corso di questo decennio, la mortalità correlata all’AMICS nel resto del mondo non si è mossa, aggiunge.
«È fantastico in questo campo avere finalmente alcuni dati positivi di studi randomizzati a supporto delle osservazioni precedenti» ha convenuto Ajay Kirtane, de NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center di New York. Si aspetta che i risultati con Impella continueranno a migliorare, con meno complicanze ed eventi avversi man mano che le tecniche, la selezione dei pazienti e il dispositivo stesso si evolvono.
Anche Manesh Patel, del Duke University School of Medicine di Durham, ha affermato che DanGer Shock fa avanzare il campo. È importante riconoscere, tuttavia, che i ricercatori «hanno identificato quei pazienti che erano ad alto rischio e hanno avuto l’opportunità di trarne beneficio abbastanza da superare alcuni dei rischi associati a uno qualsiasi di questi dispositivi MCS», in particolare le complicanze vascolari, ha osservato Patel.
Kirtane ha detto che quando i medici applicano i risultati ai singoli pazienti, possono essere sicuri di avere un trattamento che si è dimostrato efficace, ma ha sottolineato che lo studio non significa che Impella dovrebbe essere usato di routine in tutti i pazienti AMICS. «Per quanto sia bello avere questa notizia, penso che un errore sarebbe uscirne dicendo: ‘Tutti coloro che hanno subito uno shock hanno bisogno di supporto emodinamico’». C’è sicuramente ancora molto da imparare sull’uso di Impella, ha aggiunto, ma DanGer Shock «è una buona lezione su quanto sia potente avere dati randomizzati».
Anche Nihar Desai, della Yale School of Medicine di New Haven, autore senior di un articolo apparso su “JAMA” nel 2020 che ha utilizzato la corrispondenza della propensione nel tentativo di superare gli aspetti negativi dei dati osservazionali, un’analisi che ha suscitato polemiche, ha elogiato i ricercatori di DanGer Shock per la loro perseveranza.
Ma come Kirtane e Patel, aveva delle riserve sulla generalizzabilità. Lo studio è stato relativamente piccolo, ha detto Desai, e ha arruolato pazienti selezionati con STEMI, un sottogruppo della popolazione complessiva con shock cardiogeno, in pochi paesi in centri esperti. Inoltre, non ha confrontato direttamente Impella con la pompa a palloncino intra-aortica. «Detto questo, è molto positivo avere alcuni dati che suggeriscono che c’è un ruolo per questo dispositivo in questi pazienti» ha commentato.
Differenza netta dalle cure standard a 180 giorni
Per DanGer Shock, i ricercatori hanno esaminato 1.211 potenziali partecipanti, randomizzando infine 360 pazienti con AMICS in 14 centri per ricevere cure standard da sole o con l’aggiunta della pompa a flusso microassiale Impella CP. Tutti erano in fase C, D o E shock, come definito dalla Society for Cardiovascular Angiography and Interventions-Cardiogenic Shock Working Group. La randomizzazione si è verificata al momento della diagnosi di shock e lo studio ha escluso i pazienti con OHCA che sono rimasti in coma dopo l’arrivo al laboratorio di cateterismo e quelli con fallimento RV conclamato.
Lo shock cardiogeno è stato stabilito in base a tre criteri: ipotensione (pressione arteriosa sistolica < 100 mm Hg o necessità continua di supporto vasopressore), ipoperfusione d’organo terminale con un livello di lattato arterioso >/= 2,5 mmol/L e LVEF < 45%.
Sottraendo cinque pazienti dal mix per i quali non è stato possibile ottenere il consenso informato, l’analisi finale ha incluso 355 pazienti. L’età media era di 67 anni e il 79% era di sesso maschile. I livelli mediani di lattato arterioso, pressione arteriosa sistolica e LVEF erano rispettivamente di 4,5 mmol/L, 82 mm Hg e 25%. L’84% dei pazienti è stato randomizzato nel laboratorio di cateterismo e nel complesso il tempo mediano tra l’insorgenza dei sintomi STEMI e la randomizzazione è stato di 4 ore.
Quasi tutti (96,6%) sono stati sottoposti a PCI del vaso colpevole, mentre l’1,4% è stato sottoposto a un intervento chirurgico d’urgenza CABG. Dei 179 pazienti del gruppo Impella, il dispositivo è stato inserito con successo in 170 (95,0%). Tre dei pazienti rimanenti (1,7%) sono passati alle cure standard e altri sei (3,3%) non sono riusciti a posizionare con successo Impella. Per 28 pazienti (15,6%), il trattamento è stato intensificato da Impella CP a un altro tipo di MCS (per esempio, Impella 5.0, Impella RP o supporto vitale extracorporeo).
Dei 176 pazienti nel gruppo di cure standard, tre (1,7%) sono passati a una pompa a flusso microassiale. Per 37 pazienti (21,0%) il trattamento è stato inoltrato a un altro sistema di supporto; il supporto vitale extracorporeo era l’opzione raccomandata, anche se Impella 5.0 era consentito.
Al follow-up di 180 giorni, 82 pazienti (45,8%) randomizzati a Impella CP erano deceduti per qualsiasi causa, rispetto a 103 pazienti (58,5%) assegnati alle cure standard (HR 0,74; IC 95% 0,55-0,99; P = 0,04). Il numero medio di giorni di vita e di uscita dall’ospedale è stato di 82 con Impella e 73 con le cure standard, una differenza non significativa.
«Una delle cose che dovrebbe essere apprezzata è che le curve di sopravvivenza sembrano continuare a separarsi oltre il 30° giorno e penso che questo sia qualcosa che dobbiamo davvero capire e approfondire ulteriormente» ha detto Møller. Questo aumento della sopravvivenza, tuttavia, «non è avvenuto senza un costo» ha osservato Møller. «Abbiamo visto complicazioni: ci sono stati chiaramente più eventi avversi nel gruppo pompa»..
L’endpoint composito di sicurezza dello studio – sanguinamento grave, ischemia degli arti, emolisi, guasto del dispositivo o peggioramento del rigurgito aortico – era più alto con Impella rispetto alla sola cura standard (24% vs 6,2%; rischio relativo [RR] 4,74; IC 95% 2,36-9,55). Aumenti sono stati osservati anche nei singoli endpoint di sanguinamento moderato/grave (RR 2,06; IC 95% 1,15-3,66), ischemia degli arti (RR 5,15; IC 95% 1,11-23,84), sostituzione renale (RR 1,98; IC 95% 1,27-3,09) e sepsi con emocoltura positiva (RR 2,79; IC 95% 1,20-6,48).
Il numero di persone da trattare per evitare una morte era di otto, mentre il numero di quelle da curare era di sei. Le analisi dei sottogruppi hanno mostrato che Impella era collegato a una mortalità significativamente più bassa negli uomini, ma non nelle donne. Il beneficio in termini di sopravvivenza è apparso maggiore nei pazienti con pressione arteriosa media </= 63 mm Hg (rispetto a quella superiore) e nei pazienti con malattia multivascolare (rispetto a quella monovasale).
Kirtane ha sottolineato che nella stragrande maggioranza dei pazienti trattati con Impella, il dispositivo è stato posizionato prima della riperfusione, mentre nella pratica clinica l’apertura dell’arteria colpevole è spesso il primo passo. «Dovremmo davvero spostare un po’ la nostra attenzione» ha chiesto Kirtane, «allontanandoci dalla fissazione miope dell’apertura delle arterie e guardando il paziente nel suo insieme, in particolare in questi pazienti malati?»
«Questa è ovviamente un’ottima domanda» ha detto Møller. «Molti pensavano che fossimo pazzi 10 anni fa, quando siamo usciti con questo studio. Penso che ciò che uccide il paziente di ora in ora sia la bassa gittata cardiaca e ciò che salva il paziente a lungo termine è l’arteria aperta, quindi dobbiamo bilanciare questi due fattori. Se il paziente ha una vera gittata cardiaca depressa, bisogna dargli la possibilità di aprire l’arteria. Questa è la nostra filosofia, e sembra funzionare».
Il problema della sicurezza
Una cosa fondamentale da considerare quando si interpreta DanGer Shock, ha detto Desai, è che mentre c’è stata una riduzione della mortalità, «allo stesso tempo abbiamo visto aumenti piuttosto sostanziali del rischio dal punto di vista della sicurezza». Ora, ha continuato, «la grande domanda è: come si comporterebbe questo dispositivo in centri non selezionati con professionisti non selezionati in un gruppo più diversificato di pazienti con shock cardiogeno? E questa, credo, è ancora una grande questione aperta».
Desai ha detto che il recente richiamo di Classe I della Food and Drug Administration degli Stati Uniti per l’etichettatura di vari modelli Impella, con 49 decessi segnalati, è un promemoria che senza un uso attento «questi dispositivi possono avere complicazioni potenzialmente catastrofiche».
Ci deve essere un equilibrio tra avere un trattamento disponibile per questi «pazienti molto impegnativi e molto malati che ne hanno bisogno» e possedere la giusta esperienza «in modo tale che quel dispositivo possa essere distribuito in modo sicuro dove può davvero essere più efficace», ha esortato, osservando che questo vale non solo per il laboratorio di cateterismo, ma per ciò che accade prima e dopo.
Nell’unità di terapia intensiva cardiovascolare e altrove, «questi team devono essere istruiti e devono essere altrettanto meticolosi e diligenti sulla posizione, le prestazioni, la sicurezza dei dispositivi e il monitoraggio di potenziali complicanze, perché possono essere piuttosto gravi», ha detto Desai.
Kirtane, nei suoi commenti durante la sessione, ha chiesto a Møller se avesse qualche intuizione iniziale su come ottenere risultati ancora migliori con Impella. «Il tasso di complicanze è una vera preoccupazione», ha riconosciuto Møller. «L’abbiamo visto nei registri, ma qui è nei dati randomizzati. Questo è qualcosa che dobbiamo prendere molto, molto sul serio, specialmente quando trattiamo popolazioni a basso rischio». Nella popolazione più malata di DanGer Shock, «il beneficio mette in ombra il rischio», ha aggiunto.
Secondo i ricercatori, DanGer Shock «differisce da altri studi randomizzati contemporanei di supporto circolatorio meccanico in quanto è stato condotto in una popolazione di pazienti più omogenea». Il requisito che i partecipanti abbiano un livello elevato di lattato arterioso in assenza di arresto cardiaco significava che la popolazione aveva «una profonda insufficienza ventricolare sinistra e un’alta incidenza di eventi avversi, come riflesso dalla sostanziale mortalità osservata oltre i 30 giorni di follow-up» scrivono, aggiungendo che questa mortalità tardiva fa eco ai dati precedenti della National Cardiogenic Shock Initiative e di altri registri.
Rao sottolinea, tuttavia, che i nuovi risultati sono anche un allontanamento dai risultati negativi per MCS negli studi IABP-SHOCK II e ECLS-SHOCK precedentemente pubblicati. Ciò potrebbe riguardare le popolazioni studiate, la tempistica dell’endpoint primario, il grado di supporto emodinamico o tutto quanto sopra, suggerisce.
Per Rao, ci sono diverse incognite che devono ancora essere risolte nell’ottimizzazione dell’uso di Impella, tra cui la tempistica del posizionamento della pompa, i dettagli dei protocolli di shock e la chiarezza su come i vari tipi di MCS potrebbero essere combinati al meglio.
Alcuni di questi problemi sono già stati messi in discussione in studi osservazionali e ora vengono affrontati in studi come RECOVER IV, aggiunge. «Fino a quando questi dati non saranno disponibili, lo studio DanGer Shock è la prova dei progressi nel trattamento dei pazienti con AMICS i cui vasi periferici sono in grado di ospitare la pompa a flusso microassiale nel contesto dell’accesso e della chiusura vascolare sicuri e dei protocolli standardizzati di svezzamento e rimozione».
Anche analisi più dettagliate di DanGer Shock saranno affascinanti da vedere, ha detto Kirtane. Una spiegazione parziale per la differenza nelle complicazioni potrebbe essere che i controlli semplicemente non sono sopravvissuti abbastanza a lungo perché si verificassero alcuni degli eventi, ha suggerito. «Ma sappiamo che se si prende un paziente che sta sopravvivendo e ha un dispositivo da 14-Fr inserito attraverso la piccola iliaca, c’è una maggiore possibilità di avere un problema rispetto a se non si inserisce quel dispositivo, se tutto il resto fosse lo stesso».
Kirtane ha detto che cose come la diagnosi tempestiva e il trattamento dello shock cardiogeno, così come il cateterismo del cuore destro, possono contribuire a esiti migliori. Patel, da parte sua, ha enfatizzato la formazione sulle migliori pratiche e un approccio basato sul team allo shock cardiogeno. «Penso che questi siano risultati raggiungibili», ha detto. Per quanto riguarda ciò che dovrebbe accadere sulla scia di DanGer Shock, Patel ha detto: «Quando identifichiamo che qualcosa funziona, il modo in cui lo implementiamo effettivamente e otteniamo i risultati necessari è il grande passo successivo».
Møller ha detto che ci sono diversi modi per analizzare i dati esistenti e nuove informazioni da raccogliere in futuro. I ricercatori di DanGer Shock sperano di continuare con un follow-up ampliato per vedere se il «segnale che abbiamo visto con la separazione delle curve oltre il giorno 30» è sostenuto, ha detto. «Ci vorrà un po’ di tempo» dal momento che richiede l’approvazione di un nuovo comitato di revisione istituzionale in Germania.
Il team di ricerca ha già dettagli su come sono stati gestiti i pazienti in terapia intensiva: che tipo di farmaci sono stati somministrati e a quale dose, nonché quali impostazioni del ventilatore sono state utilizzate. «Queste sono cose tecniche, ma qualcosa che ci dà un’idea dell’effetto e anche di come evitare gli eventi avversi» ha detto Møller, prevedendo che il primo rapporto di questo tipo uscirà al TCT 2024.
Fonti:
Møller JE, Engstrøm T, Jensen LO, et al. Microaxial flow pump or standard care in infarct-related cardiogenic shock. N Engl J Med. 2024;Epub ahead of print.
Rao SV. Mechanical circulatory support in cardiogenic shock — persistence and progress. N Engl J Med. 2024;Epub ahead of print.