Studio di fase 2 KARDIA-2 promuove l’efficacia e la sicurezza di una singola dose sottocutanea di zilebesiran aggiunta a uno dei tre antipertensivi standard di cura
Nel corso di una late-breaking session dell’American College of Cardiology oggi sono stati annunciati i risultati dello studio di fase 2 KARDIA-2, che valuta l’efficacia e la sicurezza di una singola dose sottocutanea di zilebesiran aggiunta a uno dei tre antipertensivi standard di cura, tra cui un diuretico tiazidico (indapamide), un calcio-antagonista (amlodipina) o un bloccante del recettore dell’angiotensina (olmesartan).
Zilebesiran è una terapia RNA interferente in fase di sperimentazione che ha come bersaglio l’angiotensinogeno espresso dal fegato (AGT). Il farmaco è in fase di sviluppo per il trattamento dell’ipertensione con possibilità di dosaggio due volte l’anno.
Nel marzo 2024 l’azienda che ha sviluppato il farmaco (Alnylam) aveva già fatto sapere che lo studio aveva centrato l’end point, adesso sono stati forniti maggiori dettagli.
Lo studio KARDIA-2 ha raggiunto l’endpoint primario dimostrando riduzioni additive clinicamente e statisticamente significative, aggiustate al placebo, fino a 12,1 mmHg della pressione arteriosa sistolica media (SBP) nelle 24 ore, misurata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABPM), quando zilebesiran è stato aggiunto a un diuretico tiazidico, a un calcio-antagonista o a un bloccante del recettore dell’angiotensina, misurati indipendentemente al mese 3.
Lo studio ha raggiunto l’endpoint secondario chiave valutato al mese 3, dimostrando riduzioni additive clinicamente significative della SBP in ufficio in tutte e tre le coorti indipendenti.
Lo studio ha raggiunto l’endpoint secondario chiave valutato al mese 3, dimostrando riduzioni additive clinicamente significative della SBP da ufficio in tutte e tre le coorti indipendenti.
Al mese 6, zilebesiran ha dimostrato riduzioni clinicamente significative e durature della SBP, aggiustate per il placebo e per il tempo, in aggiunta a indapamide, amlodipina e olmesartan, nonostante l’aggiunta di antipertensivi di salvataggio al mese 3.
Inoltre, zilebesiran ha dimostrato una riduzione clinicamente significativa della SBP. Inoltre, zilebesiran ha determinato riduzioni clinicamente significative, aggiustate per placebo e nel tempo, della SBP media delle 24 ore, valutata con l’ABPM, quando è stato aggiunto a indapamide e amlodipina, sostenute fino al mese 6.
Un risultato non statisticamente significativo è stato osservato quando zilebesiran è stato aggiunto alla dose massima di olmesartan, quando è stato valutato in base alla variazione, aggiustata per il tempo, rispetto al basale, della SBP media delle 24 ore, valutata con l’ABPM, al mese 6.
“Sebbene siano disponibili molti trattamenti orali efficaci, un’ampia percentuale di pazienti con ipertensione non viene gestita secondo gli obiettivi raccomandati dalle linee guida. L’incoerente aderenza a complessi regimi farmacologici orali giornalieri e l’inerzia terapeutica da parte dei medici possono essere fattori importanti che contribuiscono a questo gap terapeutico”, ha dichiarato Akshay Desai, Direttore del Programma Cardiomiopatia e Insufficienza Cardiaca del Brigham and Women’s Hospital. “Anche in coloro che vengono trattati, la variabilità residua della pressione arteriosa può aumentare il rischio di eventi cardiovascolari. Zilebesiran può contribuire a risolvere molti di questi limiti delle attuali opzioni terapeutiche. Sebbene siano necessarie ulteriori prove per garantire l’efficacia e la sicurezza a lungo termine in una popolazione più ampia, questi dati sono incoraggianti e la possibilità di ridurre la pressione sanguigna in modo costante con due iniezioni all’anno potrebbe essere trasformativa per la pratica clinica.”
La maggior parte delle anomalie di laboratorio di interesse erano lievi, si sono verificate nei primi tre mesi di trattamento e si sono risolte al momento della ripetizione della misurazione entro una o due settimane senza intervento. Non sono stati segnalati decessi e nessuna AE ha portato all’interruzione dello studio durante il periodo di sei mesi in doppio cieco.
“Il programma KARDIA ha raccolto un robusto numero di prove, con oltre seicento pazienti che hanno ricevuto zilebesiran negli studi di Fase 2, dimostrando riduzioni clinicamente significative della pressione arteriosa con una sicurezza incoraggiante sia come monoterapia che come terapia aggiuntiva, con la possibilità di un dosaggio sia trimestrale che biennale”, ha dichiarato Simon Fox, Vice President, Zilebesiran Program Lead di Alnylam. “In Alnylam puntiamo a sconvolgere le malattie cardiovascolari e, in collaborazione con il nostro partner Roche, ci impegniamo a far progredire zilebesiran nella speranza di cambiare il paradigma di trattamento dell’ipertensione per i pazienti. Stiamo compiendo il passo successivo con il nostro terzo studio di Fase 2, KARDIA-3, recentemente avviato, progettato per valutare zilebesiran come terapia aggiuntiva in pazienti ad alto rischio cardiovascolare con ipertensione non controllata nonostante l’assunzione di due o più antipertensivi.”
Studio KARDIA-2
Lo studio KARDIA-2 di fase 2 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di zilebesiran, in aggiunta ai farmaci antipertensivi standard, negli adulti con ipertensione lieve-moderata. Questo studio globale e multicentrico ha arruolato 672 adulti con ipertensione. I pazienti che hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione durante un periodo di screening sono stati prima randomizzati in tre diverse coorti per ricevere una terapia in aperto con indapamide, amlodipina o olmesartan come farmaci antipertensivi di base specificati nel protocollo durante un periodo di run-in di almeno quattro settimane. Dopo il periodo di run-in, i pazienti idonei con SBP elevata sono stati randomizzati 1:1 a ricevere una singola dose di 600 mg di zilebesiran o placebo in aggiunta ai farmaci antipertensivi di base previsti dal protocollo per sei mesi.