Identificate mutazioni rare nel gene CFTR non idonee per le terapie che utilizzano farmaci modulatori della proteina CFTR, ma che potrebbero rispondere al trattamento
È stato recentemente pubblicato su Journal of Cystic Fibrosis uno studio nel corso del quale sono state identificate mutazioni rare nel gene CFTR che non sono attualmente idonee per le terapie che utilizzano farmaci modulatori della proteina CFTR, ma che potrebbero rispondere al trattamento.
Se confermati, tali risultati potrebbero rendere disponibili le opzioni di trattamento attualmente esistenti ad una più ampia platea di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), nonché suggerire la possibilità di richiedere periodi di sperimentazione off-label dei farmaci in presenza di alcune mutazioni non eleggibili.
Razionale e disegno dello studio
La fibrosi cistica è causata da mutazioni nel gene CFTR, che determinano la mancanza di una proteina CFTR funzionale che regola il movimento di ioni cloruro e acqua all’interno e all’esterno delle cellule.
Nell’uomo sono state segnalate più di 4.000 mutazioni CFTR diverse, ma ognuna ha un effetto diverso sulla proteina CFTR e non tutti i tipi di mutazioni CFTR sono causa di malattia.
Ad oggi sono note più di 1.600 mutazioni della proteina CFTR, segnalate al progetto Clinical and Functional Translation of CFTR (CFTR2). Mentre per molte di esse sono stati confermati gli effetti causali della malattia, la maggior parte delle 850 rimanenti sono piuttosto rare e devono ancora essere caratterizzate, secondo gli autori.
Il tipo di mutazione CFTR ha importanti implicazioni per il trattamento. I modulatori della CFTR, come la tripla terapia combinata elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, sviluppata da Vertex, agiscono per potenziare la funzionalità della CFTR, migliorando sostanzialmente i risultati per i pazienti affetti da FC. Tuttavia, solo le persone con determinati tipi di mutazioni sono idonee al trattamento con questi farmaci.
Nel 2017, la Food and Drug Administration (Fda) statunitense ha autorizzato la messa a punto di studi in vitro per stabilire se una mutazione potrebbe rispondere al trattamento e può essere aggiunta alle indicazioni per la prescrizione dei modulatori della proteina CFTR.
Grazie a questo pronunciamento dell’ente regolatorio Usa, è possibile ipotizzare che i pazienti con mutazioni rare diventino idonei al trattamento, anche se non stati rappresentati negli studi clinici registrativi.
Sulla base di questi studi in vitro, il numero di pazienti idonei al trattamento è cresciuto nel corso degli anni. Attualmente, sono 178 le mutazioni elencate incluse per la prescrizione della tripla terapia combinata elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor negli Usa.
Con questo nuovo studio, i ricercatori hanno condotto ulteriori esperimenti in vitro per caratterizzare il modo in cui le varianti rare di CFTR potrebbero rispondere ai modulatori CFTR.
A tal scopo, sono state selezionate 655 mutazioni dal database CFTR2 che erano note per essere causa di malattia, o che si pensava lo fossero, 478 delle quali non sono attualmente approvate per alcuna terapia con modulatori CFTR.
Il gene CFTR contenente ciascuna mutazione è stato incorporato in cellule di ratto, successivamente esposte ai tre modulatori CFTR alla base della terapia tripla elexacaftor- tezacaftor- ivacaftor.
L’attività CFTR, desunta dall’attività elettrica delle cellule associata al movimento del cloruro, è stata misurata prima (basale) e dopo il trattamento.
Circa l’83% delle varianti ha mostrato un aumento del 10% o più rispetto a quanto osservato nelle cellule con un gene CFTR normale (chiamato wild-type) dopo l’esposizione al trattamento con la terapia tripla triplo modulatore – il limite, detta dei ricercatori per valutare se una variante può essere adatta al trattamento con il modulatore CFTR.
Risultati principali
Tra le varianti già approvate per la terapia tripla elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor, il 94% è risultato responsivo ai modulatori CFTR in base al cut-off fissato in questo studio.
Inoltre, 376 delle 478 varianti non ancora approvate per questa terapia tripla si sono dimostrate responsive al trattamento.
Tra le 342 varianti con una funzione CFTR molto bassa (meno del 10%) al basale – in genere un forte indicatore del fatto che sono causa di malattia – circa due terzi hanno presentato un miglioramento della funzionalità CFTR di almeno il 10% rispetto al wild-type.
Sono state incluse, tra queste, 152 varianti non ancora approvate per il trattamento con la terapia tripla di modulazione della proteina CFTR.
“Questo livello di risposta è un indicatore di un probabile beneficio clinico per i pazienti portatori di una qualsiasi di queste varianti”, hanno scritto i ricercatori.
Anche altre 224 varianti che presentavano più del 10% di funzione normale al basale hanno risposto al trattamento.
Sebbene tali mutazioni siano generalmente associate a una malattia più lieve, “non c’è dubbio che molti pazienti portatori di queste varianti potrebbero comunque beneficiare del trattamento farmacologico”, hanno scritto i ricercatori.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno comunque tenuto a sottolineare che il cut-off del 10% da loro fissato non deve essere considerato una soglia rigida per stimare un effetto terapeutico.
Ad esempio, una mutazione relativamente comune chiamata N1303K ha mancato di poco questo cut-off (un miglioramento del 9,4%) e non è approvata per nessun modulatore CFTR. Eppure, secondo gli autori, le segnalazioni in diversi Paesi indicano un beneficio della terapia tripla per i pazienti portatori di questa mutazione.
D’altro canto, i ricercatori hanno anche ammesso che 10 mutazioni approvate dalla Fda per l’impiego della terapia tripla non hanno raggiunto la soglia da loro fissata in questo studio.
Ciò detto, nel complesso, i risultati di questo studio permettono di offrire anche una visione delle varianti che non rispondono ai modulatori CFTR e possono informare lo sviluppo di approcci terapeutici diversi per questi pazienti, avvicinandosi “all’obiettivo di sviluppare una terapia per tutti i pazienti con FC”, concludono i ricercatori.
Bibliografia
Bihler H et al. In vitro modulator responsiveness of 655 CFTR variants found in people with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis 2024
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