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Insufficienza cardiaca correlata all’obesità: benefici da semaglutide

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Semaglutide efficace sui pazienti con insufficienza cardiaca correlata all’obesità con frazione di eiezione conservata (HFpEF) e diabete di tipo 2

In una scoperta che fa luce su come semaglutide aiuta il cuore, i pazienti con insufficienza cardiaca correlata all’obesità con frazione di eiezione conservata (HFpEF) e diabete di tipo 2 vedono un miglioramento significativo dei sintomi e delle limitazioni fisiche dopo un anno di terapia con semaglutide, nonostante abbiano perso meno peso rispetto ai pazienti che non hanno il diabete. Lo dimostrano i risultati dello studio STEP-HFpEF DM, presentati ad Atlanta durante la sessione scientifica 2024 dell’American College of Cardiology, alimentando inevitabilmente la speculazione che l’inibitore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) possa avere effetti cardiovascolari oltre alla perdita di peso.

«Quello che abbiamo visto penso sia piuttosto interessante» ha detto il ricercatore capo Mikhail Kosiborod, del Saint Luke’s Mid America Heart Institute, Kansas City, MO). «L’entità del beneficio è stata molto simile a quella che abbiamo visto nel primo studio STEP-HFpEF nelle persone senza diabete».

Proteina C-reattiva, NT-proBNP e questionario KCCQ-CSS
Lo studio STEP-HFpEF ha fornito supporto all’idea che fosse in gioco qualcosa di più della perdita di peso, con cambiamenti positivi osservati nella proteina C-reattiva (CRP) e NT-proBNP con somministrazione di semaglutide una volta alla settimana.  Questi risultati non sono stati del tutto inaspettati alla luce dei dati dello studio SELECT che mostrano una riduzione del 20% del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori quando aggiunti alle cure standard negli adulti con sovrappeso o obesità che non erano diabetici.

Sapendo che i pazienti con diabete in genere perdono circa il 40% in meno di peso in trattamento con agonisti del recettore GLP-1 rispetto ai pazienti non diabetici, Kosiborod ha affermato che lo studio STEP-HFpEF DM è stato necessario perché «se si ritiene che potrebbero esserci effetti differenziali del trattamento in base al grado di perdita di peso, non si vuole combinare questi pazienti nello stesso studio».

Nello studio, che è stato anche pubblicato contemporaneamente sul New England Journal of Medicine, i pazienti trattati con semaglutide hanno avuto una maggiore variazione media rispetto al basale nel punteggio di sintesi clinica del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) e una maggiore variazione media del peso corporeo rispetto ai pazienti trattati con placebo. Hanno anche visto maggiori guadagni nella distanza percorsa a piedi in 6 minuti.

«Questo è un messaggio davvero importante per il settore. Naturalmente, la perdita di peso è importante. Questo è uno dei fattori alla base di ciò che stiamo osservando» ha osservato Kosiborod. «Ma questo studio suggerisce chiaramente che la perdita di peso non è tutto e che ci sono molto probabilmente benefici indipendenti dalla perdita di peso da semaglutide che modificano la malattia».

I risultati dello studio STEP-HFpEF DM
Per lo studio, 616 pazienti con HFpEF (età mediana 69 anni; 44% donne) sono stati randomizzati a semaglutide una volta alla settimana a partire dalla dose più bassa (0,25 mg per 4 settimane), aumentando alla dose di mantenimento (2,4 mg) entro la settimana 16 o placebo. L’indice di massa corporea mediano (BMI) era di 36,9, con il 64% dei partecipanti che aveva un BMI di 35 o superiore e la durata mediana del diabete era di 8 anni.

Oltre ai diuretici, ai bloccanti del sistema renina-angiotensina e ai beta-bloccanti, circa un terzo dei pazienti assumeva anche antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi e inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2. Circa il 15% dei pazienti di ciascun gruppo ha interrotto prematuramente il trattamento in studio. Alla fine del periodo di studio, l’80% di coloro che erano stati assegnati a semaglutide era ancora in trattamento con la dose settimanale di mantenimento.

A 52 settimane, la variazione media di KCCQ-CSS è stata di 13,7 punti nel gruppo semaglutide e di 6,4 punti nel gruppo placebo. La variazione percentuale del peso corporeo è stata rispettivamente del 9,8% e del 3,4% (P < 0,001 per entrambi i confronti). I risultati del test del cammino in 6 minuti hanno mostrato un guadagno di 12,7 m nel gruppo semaglutide e una perdita di 1,6 m nel gruppo placebo (P = 0,008).

Un’analisi dell’endpoint composito gerarchico ha mostrato un rapporto di successo stratificato maggiore per semaglutide rispetto al placebo (1,58; IC 95% 1,29-1,94). I risultati sono validi per la maggior parte dei componenti chiave dell’endpoint composito gerarchico, guidati da una differenza di 15 punti nel KCCQ-CSS.

I livelli di CRP sono stati inferiori del 42% nei pazienti trattati con semaglutide a 52 settimane rispetto al basale, mentre il gruppo placebo ha visto una riduzione del 12,8% (P < 0,001). Per NT-proBNP, il gruppo semaglutide ha iniziato con un livello mediano di 477,8 pg/mL e ha visto una variazione del 23,2%, rispetto a una variazione di appena il 4,6% rispetto al basale per il gruppo placebo. Ricoveri ospedalieri o visite urgenti correlate allo scompenso cardiaco si sono verificati in 18 pazienti nel gruppo placebo rispetto a sette pazienti nel gruppo semaglutide (HR 0,40; IC 95% 0,15-0,92).

Eventi avversi gravi ed eventi avversi di particolare interesse, tra cui ipoglicemia e retinopatia diabetica, si sono verificati nel 17,7% degli utilizzatori di semaglutide rispetto al 28,8% di coloro che hanno ricevuto placebo (P = 0,002). L’interruzione del trattamento a causa di qualsiasi evento avverso grave si è verificata con tassi del 10,6% con semaglutide e dell’8,2% con placebo. Il 6,5% delle interruzioni nel gruppo GLP-1 è stato causato da eventi avversi gastrointestinali, un disturbo comune con questi agenti.

Dati non definitivi ma fortemente suggestivi
I benefici di semaglutide su KCCQ-CSS sono «maggiori di quelli che abbiamo visto con qualsiasi intervento precedente mai studiato in HFpEF» ha detto Kosiborod. Nel documento, i ricercatori ipotizzano che i benefici indipendenti dalla perdita di peso di semaglutide nell’HFpEF «possono includere effetti diretti su decongestione, funzione vascolare, muscolo-scheletrica e mitocondriale, tessuto adiposo epicardico, infiammazione, insulino-resistenza: fattori che (a differenza della perdita di peso) possono essere più pronunciati nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto a quelli senza».

Kosiborod ha detto che mentre i dati probabilmente non sono sufficienti per essere assolutamente definitivi, in particolare dati i piccoli numeri, «il fatto che si veda lo stesso segnale in due studi indipendenti in diverse popolazioni di pazienti è fortemente indicativo del fatto che non è un caso che si vedano meno eventi nel gruppo semaglutide rispetto al gruppo placebo».

Per quanto riguarda ciò che questo significa per i pazienti come quelli negli studi, resta da vedere, ma ha aggiunto che i dati suggeriscono che il trattamento con semaglutide dovrebbe essere studiato più a lungo in questa popolazione di pazienti per vedere se il segnale di miglioramento continua con la durata del trattamento.

«Le persone anziane, in particolare con HFpEF, sono quelle che in genere hanno i sintomi più debilitanti, e sono anche quelle che apprezzano il miglioramento di quei sintomi e della qualità della vita rispetto alla quantità di vita» ha detto Kosiborod. «Non è che abbiamo molti trattamenti per questo tipo di insufficienza cardiaca. Ne abbiamo pochissimi che si sono dimostrati efficaci. Quello che speriamo è che dati come questo facciano effettivamente costringere i pagatori a riconsiderare la loro posizione sulla copertura dei farmaci per l’obesità».

Fonte:
Kosiborod MN, Petrie MC, Borlaug BA, et al. Semaglutide in patients with obesity-related heart failure and type 2 diabetes. N Engl J Med. 2024;Epub ahead of print.

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