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Alterazioni del microbioma sono associate alla gravità della pancreatite acuta

L'uso di agonisti del GLP-1 per la perdita di peso è stato associato a un aumento del rischio di pancreatite, gastroparesi e ostruzione intestinale

Studio evidenzia che le alterazioni del microbioma sono associate alla gravità della pancreatite acuta, alla mortalità e alla durata del ricovero ospedaliero

Un recente studio pubblicato su Gut evidenzia che le alterazioni del microbioma sono associate alla gravità della pancreatite acuta (AP), alla mortalità e alla durata del ricovero ospedaliero. Sono state identificate 16 specie intestinali che potrebbero servire per sviluppare un classificatore per la gravità della AP, superando i punteggi clinici tradizionali.

La previsione precoce della malattia è difficile nella pancreatite acuta (AP). In questo studio gli autori hanno indagato in modo prospettico se il microbioma predice la gravità dell’AP (Pancreatitis-Microbiome As Predictor of Severity; P-MAPS) precocemente al momento del ricovero ospedaliero.
La pancreatite acuta (AP) è una causa importante di ricovero ospedaliero e comporta un notevole onere socioeconomico. La mortalità complessiva è riportata al 2%, poiché la maggior parte dei pazienti presenta un decorso lieve della malattia. Tuttavia, il 10%-20% sviluppa un decorso moderato-grave con complicanze sistemiche e locali.

In particolare, la combinazione di necrosi addominale infetta e insufficienza d’organo come insufficienza respiratoria, renale o circolatoria aumenta drasticamente il tasso di mortalità. Inoltre, i pazienti hanno un rischio maggiore di morire entro 90 giorni dalle dimissioni ospedaliere, con decessi legati alle malattie cardiovascolari che contribuiscono allo stesso modo delle infezioni legate all’AP. Oltre alla mortalità elevata, i pazienti con AP grave hanno una morbilità significativa, una riduzione della qualità della vita, lunghi ricoveri ospedalieri fino a diversi mesi e spesso sono sottoposti a molteplici procedure di drenaggio interno ed esterno.

Per implementare strategie terapeutiche efficaci e mirate, è importante comprendere gli aspetti molecolari dell’AP che determinano il decorso della malattia nelle prime ore dopo il ricovero ospedaliero. Sono stati sviluppati complessi sistemi di punteggio come il Ranson Score, l’APACHE II, il Pancreatitis Activity Scoring System (PASS), l’Harmless Acute Pancreatitis Score (HAPS) e il Bedside Index of Severity in Acute Pancreatitis (BISAP) per prevedere la gravità dell’AP.
Tuttavia, la maggior parte di questi punteggi è complicata da calcolare e richiede una valutazione longitudinale dei dati, rendendo la maggior parte dei classificatori non praticabili nella routine clinica quotidiana. HAPS e BISAP sono facili da valutare ma hanno anche una sensibilità e specificità insoddisfacenti intorno al 70%. La presenza o assenza della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) è stata anche proposta come marcatore per i singoli parametri di gravità con una sensibilità sufficiente e un valore predittivo negativo. Tuttavia, la SIRS persistente si verifica più spesso durante o dopo l’insufficienza d’organo piuttosto che prima. Di conseguenza, sono necessari nuovi marcatori per prevedere in modo affidabile il decorso della malattia precocemente durante il ricovero ospedaliero.

Recentemente, l’interessante legame bilaterale tra le malattie pancreatiche e il microbioma intestinale ha attirato notevole attenzione scientifica e clinica. Finora si suppone che i batteri migrino nel pancreas in modo retrogrado dall’intestino tenue. È stato dimostrato che il pancreas sano e i tumori pancreatici ospitano un microbioma intra-pancreatico distintivo. Inoltre, ci sono crescenti prove che il microbioma intratumorale favorisca la progressione tumorale alterando il sistema immunitario tumorale.

Nell’AP, i microbi traslocano dall’intestino tenue nella necrosi pancreatica a seconda delle cellule T regolatorie attivate. Inoltre, è stato ipotizzato che una grande proporzione di pazienti soffra di una condizione intestinale nota come permeabilità intestinale aumentata che potrebbe giocare un ruolo importante nella patogenesi dell’AP. Si crede che l’infiammazione sistemica e l’ipovolemia portino a un aumento della translocazione batterica dall’intestino. Un recente trial ha indagato l’eventuale miglioramento dell’AP grave somministrando probiotici ai pazienti con AP prevista grave. Il trial è stato interrotto dopo un’analisi intermedia che ha rivelato un aumento del rischio di mortalità nel braccio dei probiotici, indicando il potenziale ruolo del microbiota intestinale nella patogenesi dell’AP.
Non sorprende quindi che i pazienti con AP abbiano un microbioma intestinale alterato rispetto ai controlli sani. Inoltre, studi preliminari con meno di 60 pazienti hanno indagato il microbioma rettale come biomarcatore per un decorso necrotico della malattia e per l’insorgenza della sindrome da distress respiratorio. Tuttavia, mancano dati clinici prospettici completi che indaghino il ruolo del microbioma orointestinale nell’AP e la sua associazione con le caratteristiche cliniche principali.

In questo nuovo studio di coorte prospettico sono stati raccolti tamponi microbici buccali e rettali da 424 pazienti con AP entro 72 ore dal ricovero ospedaliero in 15 centri europei. Il microbioma orale e rettale è stato analizzato mediante sequenziamento completo del gene 16S rRNA e metagenomica all’ammissione e associato alla classificazione di Atlanta rivista (RAC), alla mortalità e alla durata del ricovero ospedaliero.
L’endpoint primario era l’associazione del microbioma orointestinale con la classificazione rivista di Atlanta (RAC).
Gli endpoint secondari erano la mortalità, la durata della degenza ospedaliera e la gravità (insufficienza d’organo >48 ore e/o comparsa di raccolte pancreatiche che richiedevano un intervento) come analisi post hoc.

È stata condotta un’ analisi multivariata da dati microbici normalizzati e dati clinici corrispondenti per creare classificatori per prevedere la gravità. Per la profilazione funzionale, è stata eseguita l’analisi dell’arricchimento del set genetico (GSEA) e sono stati calcolati i punteggi di arricchimento normalizzati.
Dopo l’elaborazione dei dati, sono stati analizzati 411 campioni buccali e 391 rettali.
Tra le otto diverse cause di AP, la biliare era la più comune seguita da alcol e idiopatica. L’età mediana era di 60 anni e il BMI mediano era di 26,9 kg/m2. L’obiettivo primario era associato ai microbiomi buccali e rettali calcolando l’alfa-diversità e la beta-diversità. Non sono state osservate differenze significative nei campioni buccali riguardo all’alfa-diversità e alla beta-diversità. Tuttavia, la distanza di Bray-Curtis ha rivelato una diversa firma microbica del RAC III rispetto a RAC I e RAC II, rispettivamente.

Inoltre, la diversità delle specie è risultata significativamente diversa tra i pazienti sopravvissuti e deceduti, con alterazioni precoci del microbioma rettale associate alla mortalità entro 30 giorni.
La durata del ricovero ospedaliero è stata associata ad alterazioni precoci del microbioma rettale, con una correlazione negativa significativa tra l’alfa-diversità e la durata del ricovero ospedaliero. La gravità della malattia è stata associata a uno spostamento microbico nel microbioma rettale, con una diversità significativamente diversa tra AP grave e non grave. Inoltre, sono state identificate 16 specie differenzialmente abbondanti in AP grave rispetto a non grave.
Infine, è stato sviluppato un modello di classificazione circoscritto con 16 specie abbondanti differenzialmente e la sindrome di risposta infiammatoria sistemica (SIRS), che ha mostrato di poter predire la gravità della malattia meglio dei punteggi clinici tradizionali come BISAP e HAPS.

In sintesi, questo studia ha scoperto che il microbioma orointestinale è collegato ai parametri di gravità della AP. I ricercatori hanno optato per tamponi rettali anziché campioni fecali per valutare il microbioma intestinale, considerando il momento critico della raccolta entro 72 ore dall’ammissione e i problemi legati alla paralisi intestinale causata dall’uso di oppioidi.
Questi dati, ottenuti con approcci di sequenziamento a lettura lunga, hanno superato le limitazioni degli studi precedenti, consentendo un’analisi più dettagliata del microbioma.

È stato osservato che le alterazioni del microbioma sono associate alla gravità della malattia, alla mortalità e alla durata del ricovero ospedaliero. Sono state identificate 16 specie intestinali che potrebbero servire per sviluppare un classificatore per la gravità della AP, superando i punteggi clinici tradizionali. Tuttavia, il campionamento microbiologico e la valutazione clinica dovrebbero essere eseguiti simultaneamente per evitare distorsioni.
In conclusione, questi dati suggeriscono nuove vie per la gestione della AP ma sono necessari ulteriori studi per convalidare questi risultati e per comprendere meglio il ruolo del microbioma nella patogenesi e nella gestione della AP.

Christoph Ammer-Herrmenau et al., Gut microbiota predicts severity and reveals novel metabolic signatures in acute pancreatitis. Gut. 2024 Mar; 73(3): 485–495.Published online 2023 Dec 21. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330987
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