L’icosapent etile rimane efficace nella riduzione degli eventi cardiovascolari (CV) in pazienti con trigliceridi elevati ma colesterolo-LDL relativamente ben controllato
L’icosapent etile rimane efficace nella riduzione degli eventi cardiovascolari (CV) in pazienti con trigliceridi elevati ma colesterolo-LDL relativamente ben controllato mediante trattamento con una statina, indipendentemente dalla concentrazione basale della lipoproteina (a) [Lp(a)], secondo un’analisi post hoc dello studio REDUCE-IT, pubblicata sul “Journal of American College of Cardiology”. Lo stesso studio ha anche confermato che il rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) aumenta insieme ai livelli di Lp(a) in questo tipo di popolazione.
I risultati, nell’insieme, indicano che «qualsiasi potenziale beneficio derivante dall’abbassamento della Lp(a) tramite i farmaci attualmente in fase di sperimentazione clinica potrebbe essere complementare ai benefici di riduzione del rischio CV dell’icosapent etile» scrive un gruppo di ricercatori guidati da Michael Szarek, del CPC Clinical Research di Aurora e della SUNY Downstate School of Public Health di Brooklyn.
Il ruolo dell’acido eicosapentaenoico nell’ipertrigliceridemia
Numerosi studi precedenti hanno stabilito che una Lp(a) elevata è un fattore di rischio per eventi CV. Studi su statine e inibitori di PCSK9 hanno dimostrato che l’abbassamento del colesterolo-LDL riduce i rischi CV nei pazienti con alti livelli di Lp(a), ma non è chiaro se gli effetti di altre terapie che riducono il rischio di malattie CV (CVD) attraverso meccanismi diversi dall’abbassamento del colesterolo-LDL possano essere influenzati dalla Lp(a).
Szarek e colleghi osservano che «i lipidi ossidati associati alla Lp(a) aumentano l’infiammazione e sono aterogenici» e che l’acido eicosapentaenoico (EPA), contenuto nell’icosapent etile, «può inibire l’ossidazione di queste lipoproteine». Pertanto, proseguono, «un trattamento che aumenta le concentrazioni di EPA può fornire un percorso diverso per ridurre gli eventi CV in un contesto in cui un alto livello di Lp(a) contribuisce in modo significativo al rischio».
Per valutare alcuni di questi problemi, i ricercatori hanno eseguito un’analisi post hoc dello studio REDUCE-IT, in cui icosapent etile ha ridotto gli eventi CV di un 25% relativo nei pazienti trattati con statine con alti livelli di trigliceridi, colesterolo-LDL relativamente ben controllato e CVD accertata o diabete e almeno un altro fattore di rischio.
Icosapent etile è uno estere etilico stabile dell’acido eicosapentaenoico (EPA), un acido grasso omega-3. I meccanismi d’azione di icosapent etile che contribuiscono alla riduzione degli eventi cardiovascolari sono probabilmente multifattoriali e includono un miglioramento del profilo delle lipoproteine con riduzione delle lipoproteine ricche di trigliceridi, effetti antinfiammatori e antiossidanti, una riduzione dell’accumulo di macrofagi, un miglioramento della funzione endoteliale, un aumento dello spessore/della stabilità della capsula fibrosa ed effetti antipiastrinici.
Ciascuno di questi meccanismi può avere effetti benefici sullo sviluppo, la progressione e la stabilizzazione della placca aterosclerotica nonché sulle conseguenze della rottura della placca.
I risultati della nuova analisi post hoc dello studio REDUCE-IT
L’analisi attuale ha incluso 7.026 partecipanti (età media 64 anni; 28% donne) che avevano disponibilità di misurazioni Lp(a) al basale. La concentrazione mediana è stata di 11,6 mg/dL, con il 20,4% dei pazienti con un valore di 50 mg/dL o superiore. Nel corso del primo anno di follow-up, le concentrazioni di Lp(a) sono cambiate molto poco in entrambi i bracci dello studio.
Come si è visto in studi precedenti, i livelli basali di Lp(a) erano positivamente correlati ai rischi di primo MACE e MACE totale (morte CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, rivascolarizzazione coronarica o angina instabile): P < 0,0001 per entrambi.
L’effetto benefico di icosapent etile in termini di riduzione dei primi o totali eventi CV non è stato significativamente influenzato dal livello di Lp(a) su base continua (P > 0,10 per le interazioni). Allo stesso modo, il trattamento ha ridotto il primo MACE nei pazienti con livelli di Lp(a) inferiori a 50 mg/dL e in quelli con livelli più elevati (P = 0,68 per l’interazione).
I ricercatori osservano che gli inibitori di PCSK9 hanno dimostrato di ridurre il rischio CV nei pazienti con alti livelli di Lp(a) abbassando leggermente i livelli dei biomarcatori, mentre l’icosapent etile ha determinato una riduzione del rischio pur avendo solo un minimo effetto sulle concentrazioni di Lp(a).
«Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per descrivere il meccanismo d’azione, un rapporto preliminare suggerisce che questo effetto potrebbe essere correlato alla significativa inibizione dell’ossidazione correlata a Lp(a) da parte dell’EPA, simile alla sua inibizione dell’ossidazione delle lipoproteine a bassa densità di piccole dimensioni (VLDL). Poiché aumenta notevolmente le concentrazioni di EPA, questo potrebbe spiegare l’efficacia osservata dell’icosapent etile nell’intervallo più elevato di Lp(a)» scrivono gli autori. «Quanto meno» aggiungono «i risultati attuali indicano che l’efficacia dell’icosapent etile è mantenuta in contesti in cui le concentrazioni di Lp(a) sono un determinante significativo del rischio».
Il significato clinico della ricerca
Il livello elevato di Lp(a) è un problema comune che i medici faticano a trattare a causa della mancanza di terapie mirate, sottolineano in un editoriale di commento Michael Blaha, del Johns Hopkins Ciccarone Center for the Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease di Baltimora, e Harpreet Bhatia, della University of California San Diego di La Jolla. Per quanto riguarda la scoperta che l’icosapent etile ha effetti benefici che sono indipendenti dai valori di Lp(a), commentano: «in questo ambito in cui non ci sono trattamenti specifici, vale la pena sapere anche questo».
Ciò colloca icosapent etile insieme con altre terapie in un gruppo di farmaci che hanno dimostrato di ridurre i rischi CV senza interagire con la Lp(a), comprese le statine e gli antipertensivi, aggiungono. «Sono tutte opzioni per ridurre il rischio in un paziente con Lp(a) elevata. Semplicemente non sono probabilmente mirate al rischio inerente a valori elevati di Lp(a)» specificano.
«Questo è il punto in cui ci troviamo clinicamente in questo momento: trovare un paziente ad alto rischio, forse a causa del suo alto livello di Lp(a) e poi intervenire su tutti gli altri fattori che si possono trattare per ridurre il rischio di quel determinato paziente, anche se non possiamo davvero offrire terapie specifiche per ridurre la Lp(a)» sostengono gli editorialisti.
Potrebbero essere in arrivo terapie specifiche per ridurre i livelli di Lp(a), con risultati promettenti già osservati con agenti come pelacarsen, un oligonucleotide antisenso, e olpasiran, una piccola molecola RNA-interferente (siRNA). Pelacarsen è attualmente in fase di valutazione nello studio di fase 3 Lp(a)HORIZON, che dovrebbe essere completato nel 2025.
L’obiettivo in futuro per la riduzione dei rischi CV di un paziente sarà il trattamento che prevede la somministrazione di terapie che mirano specificamente ai fattori che guidano il rischio, per esempio utilizzando una statina per abbassare il colesterolo-LDL e quindi fornendo un agente di abbassamento della Lp(a) per affrontare il rischio residuo se i livelli di Lp(a) sono alti.
Se Lp(a)HORIZON mostrerà che la riduzione della Lp(a) è efficace, «questo sarebbe un passo nella giusta direzione verso la personalizzazione delle decisioni di trattamento» secondo Blaha e Bhatia. Ma nel frattempo, precisano, « in un paziente che ha un alto valore di Lp(a) dovremo ancora nel 2024 continuare a ridurre il rischio il più possibile attraverso altri meccanismi».
Fonti:
Szarek M, Bhatt DL, Miller M, et al. Lipoprotein(a) Blood Levels and Cardiovascular Risk Reduction With Icosapent Ethyl. J Am Coll Cardiol. 2024 Mar 15:S0735-1097(24)00384-X. doi: 10.1016/j.jacc.2024.02.016. Epub ahead of print. leggi
Blaha MJ, Bhatia HS. Lipoprotein(a), Residual Cardiovascular Risk, and the Search for Targeted Therapy. J Am Coll Cardiol. 2024 Mar 9:S0735-1097(24)00944-6. doi: 10.1016/j.jacc.2024.03.370. Epub ahead of print. leggi