La Commissione Europea ha deciso di non adottare il parere negativo del Chmp sul rinnovo annuale dell’autorizzazione ad ataluren per la distrofia di Duchenne
Con una decisione senza precedenti, la Commissione Europea (CE) ha deciso di non adottare il parere negativo del Chmp del 24 gennaio 2024 sul rinnovo annuale dell’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata di Translarna (ataluren) e ha restituito il parere al CHMP per una nuova valutazione.
La CE ha chiesto al Chmp di considerare ulteriormente la totalità delle prove, compresi i dati dei registri dei pazienti e le prove reali, in un parere rivisto.
Di conseguenza, Translarna rimane sul mercato e disponibile per i pazienti in Europa in conformità alla sua attuale autorizzazione all’immissione in commercio.
“Il mantenimento dell’attuale autorizzazione di Translarna è una grande vittoria per i ragazzi e i giovani affetti da distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsense in Europa”, ha dichiarato Matthew B. Klein, Chief Executive Officer di PTC Therapeutics. “L’efficacia e la sicurezza dimostrate negli studi clinici e nel registro STRIDE a lungo termine confermano che Translarna soddisfa un’esigenza altrimenti insoddisfatta per i pazienti affetti da DMCN. Non vediamo l’ora di collaborare con il Chmp per le fasi successive, una volta definite”.
“Con questa decisione –sottolinea Ilaria Ciancaleoi Bartoli, direttore di OMaR – la Comunità Europea ha messo nero su bianco l’autorevolezza dei dati di RealWorldEvidence, che per le malattie rare in modo particolare sono fondamentali: dove ci sono grandi numeri è probabile che il paziente ‘ideale’ sia simile al paziente ‘reale’, mentre nelle malattie rare, dove spesso la storia naturale della malattia è anche meno nota, ci possono essere scostamenti anche importanti tra il paziente tipo e il paziente reale.”
Informazioni su ataluren
Scoperto e sviluppato da PTC Therapeutics, ataluren è una terapia di ripristino delle proteine progettata per consentire la formazione di una proteina funzionante nei pazienti con disturbi genetici causati da una mutazione nonsense. Una mutazione nonsense è un’alterazione del codice genetico che interrompe prematuramente la sintesi di una proteina essenziale. Il disturbo che ne deriva è determinato dalla proteina che non può essere espressa nella sua interezza e non è più funzionale, come la distrofina nella Duchenne.
Translarna, il nome commerciale di ataluren, è autorizzato in diversi Paesi per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsense (nmDMD) in pazienti ambulatoriali di età pari o superiore a 2 anni. Negli Stati Uniti Ataluren è un nuovo farmaco in fase di sperimentazione.
Una storia controversa
La decisione è l’ultimo colpo di scena nell’insolita storia regolatoria di Translarna, un farmaco che è stato commercializzato in Europa per quasi un decennio nonostante prove contrastanti a sostegno della sua efficacia.
Translarna è stato progettato per bloccare gli effetti delle cosiddette mutazioni nonsense, ovvero alterazioni genetiche che bloccano la produzione di determinate proteine. Ma PTC non è stata in grado di dimostrare chiaramente i benefici del farmaco nei test condotti su sottogruppi di pazienti affetti da fibrosi cistica e Duchenne.
Translarna non ha superato i test nella fibrosi cistica ed è stato respinto più volte dalle autorità statunitensi per la Duchenne.
L’Ema ha concesso un’autorizzazione “condizionata” nel 2014, nonostante i risultati contrastanti dei test, e all’epoca ha dichiarato che PTC avrebbe dovuto fornire dati “completi” da un altro studio per mantenere l’approvazione.
Da allora PTC ha ottenuto l’approvazione di Translarna in altri Paesi, tra cui Russia e Brasile. È il prodotto di proprietà più venduto dell’azienda, con un fatturato di 356 milioni di dollari l’anno scorso.
Tuttavia, nel 2022 Translarna ha fallito l’obiettivo principale dello studio di conferma. PTC ha indicato i risultati di altri studi come prova che il farmaco aiuta le persone affette da Duchenne, una malattia rara, progressiva e fatale che provoca la perdita di massa muscolare. In seguito, però, l’Ema ha rifiutato di convertire l’approvazione condizionale in un’autorizzazione standard, cercando invece di ritirare il farmaco dal mercato. PTC ha fatto ricorso e ha chiesto un riesame, ma ha ottenuto lo stesso risultato.
In una spiegazione scritta a gennaio, il comitato dell’Ema ha sostenuto che Translarna ha un “effetto molto ridotto” sulla produzione di distrofina, la proteina che protegge i muscoli di cui i pazienti Duchenne sono carenti. Inoltre, Translarna non ha rallentato il declino della capacità di camminare nei pazienti da cui PTC si aspettava i maggiori benefici.
Anche i dati provenienti dai registri dei pazienti non erano conclusivi, ha detto il comitato.
L’ente regolatore europeo “ha preso in considerazione tutti i dati disponibili e il parere di esperti, pazienti e terze parti” e “ha riconosciuto l’elevato bisogno medico insoddisfatto di un trattamento efficace per i pazienti affetti da Duchenne”, ha dichiarato all’epoca.
Le pressioni dei pazienti per avere il farmaco
La Commissione ratifica quasi sempre formalmente un parere dell’Ema entro un paio di mesi, con una decisione giuridicamente vincolante per tutti gli Stati membri dell’Unione Europea. Tuttavia, secondo l’analista Joseph Schwartz di Leerink Partners, nel corso di una telefonata di presentazione dei risultati ad aprile, i dirigenti di PTC hanno dichiarato che la CE non aveva ancora preso una decisione e hanno programmato un incontro dal vivo sul farmaco.
L’incontro è stato “probabilmente guidato”, in parte, dalla “protesta della comunità dei pazienti e dei medici”, ha scritto in una nota ai clienti lunedì. I gruppi di difesa dei pazienti Duchenne hanno già avuto un impatto sul processo di approvazione del farmaco negli Stati Uniti, dove la Food and Drug Administration ha chiesto sempre più spesso il contributo dei pazienti nelle decisioni normative.
Janet Woodcock, revisore dei farmaci di lunga data, è stata accusata dai colleghi di avere legami insolitamente stretti con i sostenitori dei pazienti nell’approvare il farmaco Exondys 51 della Sarepta Therapeutics nel 2016. L’anno scorso, un altro alto funzionario della Fda, Peter Marks, ha scavalcato altri valutatori nell’approvare la terapia genica Elevidys, sempre della Sarepta.
Ciononostante, gli osservatori del settore hanno espresso sorpresa per l’esito di Translarna in Europa. Danielle Brill, analista di Raymond James, ha definito la decisione della Commissione Europea “senza precedenti”, mentre Brian Abrahams, di RBC Capital Markets, l’ha definita “molto rara” e probabilmente frutto delle pressioni di pazienti e medici. Tra coloro che si battono a favore del farmaco, ad esempio, ci sono gli autori di un registro di pazienti destinato a mostrare l’impatto dell’uso a lungo termine e nel mondo reale di Translarna.
“In genere consideriamo l’Ema meno facilmente influenzabile dai gruppi di difesa dei pazienti rispetto alla Fda, ma come abbiamo notato in passato, i gruppi di pazienti [Duchenne] e i genitori hanno una grande influenza e non dovrebbero essere ignorati nel processo di revisione e approvazione dei farmaci”, ha scritto Schwartz.