Schizofrenia: i risultati dello studio di Fase 3 EMERGENT-4, con estensione in aperto, che ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di KarXT
Bristol Myers Squibb ha annunciato nuovi risultati ad interim dello studio di Fase 3 EMERGENT-4, con estensione in aperto, che ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di KarXT (xanomelina-trospio) in adulti affetti da schizofrenia. I dati di efficacia a lungo termine dello studio sono stati presentati in un poster presentato al Congresso annuale della Schizophrenia International Research Society (SIRS) che si è svolto a Firenze
“Siamo lieti di constatare una riduzione significativa e costante dei sintomi della schizofrenia nell’arco di 52 settimane in regime ambulatoriale, al di là di quanto osservato negli studi a breve termine, in regime di ricovero, della durata di cinque settimane (EMERGENT-2 e EMERGENT-3)”, ha dichiarato Roland Chen, vicepresidente senior e responsabile dello sviluppo di Immunologia, Cardiovascolare e Neuroscienze di Bristol Myers Squibb. “Siamo ansiosi di continuare le conversazioni con la Fda e di condividere ulteriori dati del programma EMERGENT nel corso dell’anno”.
Informazioni su KarXT
KarXT (xanomelina-trospio) è un nuovo antipsicotico che combina il doppio effetto agonista preferenziale del recettore muscarinico M1/M4 della xanomelina con l’effetto antagonista del recettore muscarinico limitato perifericamente del trospio.
Si ritiene possa migliorare i sintomi positivi, negativi e cognitivi della schizofrenia. A differenza dei trattamenti esistenti, KarXT non blocca direttamente i recettori della dopamina, rappresentando un potenziale nuovo approccio al trattamento della schizofrenia.
KarXT ha il potenziale per rappresentare una nuova classe di farmaci antipsicotici efficaci e ben tollerati basati sull’attivazione dei recettori muscarinici M1 e M4, e non sul meccanismo di blocco del recettore della dopamina D2 di tutti gli attuali farmaci antipsicotici. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha accettato la richiesta di un nuovo farmaco dell’azienda per KarXT per il trattamento della schizofrenia negli adulti.
Studio EMERGENT-4
EMERGENT-4 è uno studio di estensione di Fase 3, in aperto, della durata di 52 settimane, che valuta la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia a lungo termine di KarXT in adulti affetti da schizofrenia che hanno precedentemente completato il periodo di trattamento di uno degli studi di Fase 3, di cinque settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, sull’efficacia e la sicurezza, EMERGENT-2 o EMERGENT-3. Al momento del cutoff dei dati, il 17 aprile 2023, 110 pazienti facevano parte dell’analisi di efficacia ad interim, con 29 pazienti che avevano completato 52 settimane di trattamento.
Nell’analisi ad interim, KarXT è stato associato a un miglioramento significativo dei sintomi della schizofrenia in tutte le misure di efficacia a 52 settimane. Al termine dell’estensione in aperto, oltre il 75% dei partecipanti ha ottenuto un miglioramento dei sintomi superiore al 30%, con una riduzione media di 33,3 punti rispetto al basale (98,4), misurata dal punteggio totale della Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS).
Inoltre, i partecipanti hanno registrato una variazione media di 1,7 punti nel punteggio Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) rispetto al basale (5,2), che rappresenta un passaggio medio da “marcatamente malato” al basale a “moderatamente” o “lievemente” malato a un anno.
I miglioramenti dei sintomi della schizofrenia sono proseguiti per tutto lo studio di 52 settimane, indipendentemente dal fatto che i partecipanti fossero stati precedentemente trattati con KarXT o placebo durante gli studi acuti. Prima dell’arruolamento nell’estensione in aperto, i partecipanti che avevano precedentemente ricevuto placebo in EMERGENT-2 e EMERGENT-3 avevano un punteggio totale medio PANSS significativamente più alto rispetto a quelli che avevano ricevuto KarXT (placebo 86,5 vs. KarXT 76,1). Quando è stato somministrato KarXT, i pazienti precedentemente trattati con placebo hanno registrato miglioramenti significativi dei sintomi entro due settimane dal trattamento con KarXT. Dopo quattro settimane, i punteggi totali della PANSS erano comparabili tra coloro che avevano ricevuto KarXT o placebo negli studi acuti.
“Questi dati intermedi di EMERGENT-4 continuano a convalidare il potenziale di KarXT nella gestione a lungo termine della schizofrenia, con benefici costanti per 52 settimane di trattamento”, ha dichiarato Elan Cohen, Ph.D., ricercatore principale del CenExel Hassman Research Institute e ricercatore del programma EMERGENT. “La coerenza dei risultati di efficacia in tutti i programmi di sperimentazione clinica EMERGENT è incoraggiante e suggerisce che KarXT potrebbe fornire un approccio terapeutico differenziato per le persone affette da schizofrenia”.
Non aumenta il peso corporeo
È importante notare che KarXT non è stato associato a cambiamenti metabolici dannosi, un effetto collaterale spesso associato ai farmaci antipsicotici. La variazione media del peso in 52 settimane è stata di 2,6 kg (circa 6 libbre).Il numero di pazienti che ha perso almeno il 7% del peso corporeo è più che quadruplicato rispetto a quelli che hanno guadagnato il 7%.
Negli studi a lungo termine, KarXT è stato generalmente ben tollerato, con un profilo di effetti collaterali coerente con i precedenti studi su KarXT nella schizofrenia. KarXT non è stato associato a cambiamenti significativi relativi alla prolattina o a cambiamenti clinicamente significativi nei punteggi della scala dei disturbi del movimento nell’arco di 52 settimane.
Una storia di serendipidy e perseveranza
Il viaggio di KarXT è iniziato circa 25 anni fa quando si vide un “risultato clinico straordinario” in uno studio su pazienti con malattia di Alzheimer stato pubblicato da Eli Lilly. L’azienda aveva riscontrato un beneficio cognitivo con un composto chiamato xanomeline, che si concentrava sui recettori muscarinici dell’acetilcolina M1. Sfortunatamente, quando i recettori muscarinici venivano alterati, si registrava anche un alto tasso di effetti collaterali, tra cui nausea, vomito e diarrea.
Allo stesso tempo, Lilly aveva fatto una “scoperta del tutto sorprendente” sui benefici antipsicotici della xanomelina, che è stata ulteriormente testata in uno studio sulla schizofrenia su piccola scala. Il farmaco, come tale, non è mai stato portato avanti a causa dei problemi di tollerabilità. Il tasso di interruzione della terapia era del 50% tra i partecipanti allo studio.
Anche altre aziende hanno cercato di sfruttare la via muscarinica. “I recettori muscarinici potrebbero rappresentare una nuova classe di farmaci, ma le considerazioni sugli effetti collaterali e sulla tollerabilità non hanno permesso di sviluppare con successo nessuna delle molecole. E la xanomelina è stata la molecola che ha fatto più strada.
È qui che Andrew Miller, fondatore dell’azienda Karuna Therapeutics, è entrato in scena, circa 13-14 anni fa, bilanciando l’efficacia della xanomelina nel sistema nervoso centrale con un altro composto chiamato trospium, in grado di ridurre gli effetti collaterali nei tessuti periferici. Miller ha detto di essere rimasto affascinato dai recettori muscarinici e dalla xanomelina proprio perché esisteva già una documentazione clinica di un beneficio antipsicotico. Quando si sperimentano farmaci per le malattie psichiatriche, gli scienziati non possono creare un modello animale per dimostrare l’efficacia come si può fare, ad esempio, per il cancro.
“Avere il segnale umano che c’è qualcosa di reale ed efficace, e risolvere le considerazioni sugli effetti collaterali, sembrava un problema molto più semplice da affrontare”, ha detto Miller.
Una volta formata l’idea di creare una combinazione, la proprietà intellettuale è stata concessa in licenza da Lilly e posta sotto l’ombrello di Karuna Therapeutics, società fondata da Miller nel 2015. Il nome “Karuna” incarna la sua visione: è una parola sanscrita che significa agire per diminuire la sofferenza degli altri.
Poi è iniziato il vero lavoro: trovare il farmaco giusto da abbinare alla xanomelina. Miller lo definisce un “processo piuttosto laborioso” per trovare la molecola giusta. L’équipe ha valutato più di 7.000 potenziali combinazioni e alla fine è approdata al trospium.
“Da allora siamo andati avanti a gonfie vele, con tutti i sistemi in funzione”, ha detto Miller. “Abbiamo avuto la fortuna di avere una serie di dati clinici molto positivi, il che non è la cosa più facile da fare nella schizofrenia e nella psichiatria in generale”.
Miller descrive queste vittorie cliniche come “piuttosto straordinarie, dal punto di vista personale e professionale”. Tuttavia, non è necessariamente sorpreso dai risultati, dal momento che Karuna si è concentrata molto sulla metodologia clinica e sull’esecuzione durante l’intero processo clinico per garantirne il successo, inserendo la mitigazione dei rischi nel processo.
KarXT ha raggiunto gli endpoint primari in tutti e tre gli studi completati. Nella prima delle due letture di fase 3, nell’agosto 2022, Karuna ha dimostrato che i pazienti trattati hanno registrato un calo di quasi 10 punti nella Scala della Sindrome Positiva e Negativa per la Schizofrenia, una misura della gravità della condizione. La seconda lettura all’inizio di quest’anno ha rilevato che il farmaco ha indotto una riduzione di 8,4 punti sulla scala rispetto al placebo alla quinta settimana.
L’Fda dovrà dare il parere circa l’approvazione il prossimo 25 settembre. Nel frattempo lo scorso mese di dicembre Bristol Myers Squibb ha concluso un accordo attraverso il quale ha acquisito la biotech Karuna Therapeutics per 330 dollari per azione in contanti per un valore complessivo di 14,0 miliardi di dollari, pari a 12,7 miliardi di dollari al netto della stima della liquidità dell’azienda.
Informazioni sulla schizofrenia
La schizofrenia è una malattia mentale persistente e spesso invalidante che ha un impatto sul modo in cui una persona pensa, sente e si comporta e colpisce quasi 24 milioni di persone in tutto il mondo. È caratterizzata da tre domini di sintomi: sintomi positivi (allucinazioni e deliri), sintomi negativi (difficoltà a godersi la vita e ritiro dagli altri) e deterioramento cognitivo (deficit di memoria, concentrazione e processo decisionale).
Anche a causa dei limiti dei trattamenti attuali, le persone affette da schizofrenia spesso faticano a mantenere un’occupazione, a vivere in modo indipendente e a gestire le relazioni. Sebbene i trattamenti attuali possano essere efficaci nella gestione di alcuni sintomi, circa il 30% delle persone non risponde alla terapia e un ulteriore 50% sperimenta solo un parziale miglioramento dei sintomi o effetti collaterali inaccettabili.
Se si pensa alle numerose opzioni terapeutiche per la depressione, dove esistono otto diverse classi di farmaci: SSRI, SNRI, inibitori delle monoamino-ossidasi, antagonisti NMDA e così via. Se uno di essi non funziona o causa sintomi fastidiosi, il paziente può provarne un altro. Ma questo non è il caso della schizofrenia. Sebbene esistano diversi tipi di antipsicotici – clozapina, risperidone e olanzapina sono alcune delle opzioni – essi sono universalmente noti per i loro effetti collaterali negativi, come l’aumento di peso, i disturbi del movimento e la sonnolenza.
Solo il 20% circa delle persone affette da schizofrenia è considerato “ben trattato”, mentre il 50% ha una risposta parziale ai farmaci e il 30% ha una risposta minima. Gli antipsicotici tipici bloccano la via della dopamina nella corteccia prefrontale del cervello, responsabile delle funzioni esecutive e della veglia, tra le altre funzioni importanti. KarXT è invece un doppio agonista muscarinico M1/M4 che agisce nella stessa regione cerebrale, ma si allinea meglio con le funzioni cognitive e la psicosi. La terapia è più mirata e ha mostrato un basso tasso di effetti collaterali, prevalentemente gastrointestinali, da lievi a moderati negli studi, con poche interruzioni.