Riduzione degli eventi cardiovascolari post-infarto miocardico non confermata con la chelazione di metalli pesanti in un sottogruppo di pazienti diabetici
Più di un decennio dopo che lo studio TACT ha riportato una sorprendente riduzione degli eventi cardiovascolari post-infarto miocardico con chelazione di metalli pesanti in un sottogruppo di pazienti diabetici, lo studio TACT2, progettato per testare l’edetato disodico (EDTA) esclusivamente in una popolazione diabetica, è uscito a mani vuote.
In 1.000 pazienti post-infarto miocardico, l’EDTA ha effettivamente ridotto i livelli ematici di piombo di oltre il 60%, ma non ha avuto effetti significativi sull’insorgenza di un endpoint primario composito di mortalità per tutte le cause, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione coronarica o ospedalizzazione per angina instabile o una serie di endpoint secondari.
Gervasio Lamas, del Mount Sinai Medical Center di Miami, ricercatore principale per entrambi gli studi, ha resistito al sospetto in vista del primo studio TACT finanziato dal National Institutes of Health, e in questo è stato giustificato quando i risultati, pubblicati nel 2013, hanno mostrato una riduzione del 18% degli eventi cardiovascolari, in generale, e una riduzione del 41% nei pazienti con diabete concomitante. Ora, presentando TACT2 al pubblico dell’American College of Cardiology 2024 Scientific Session, Lamas era per così dire ottimista nella sconfitta.
La spiegazione dei differenti livelli di piombo ambientale
Nel TACT2, come nel suo studio predecessore, i pazienti sono stati randomizzati a 40 settimane di infusione di EDTA o placebo e integratori orali di vitamine e minerali a basso dosaggio. Tutti i pazienti avevano più di 50 anni, erano diabetici, non fumatori e avevano avuto un infarto miocardico più di 6 settimane prima.
Nel corso di una mediana di 48 mesi di follow-up, i tassi dell’esito composito primario sono stati quasi identici nei gruppi di infusione di EDTA e placebo, così come il tempo alla morte, con nessun sottogruppo che ha ottenuto risultati migliori di qualsiasi altro.
Una scoperta importante, ha detto Lamas, è stata che i livelli ematici di piombo sono scesi da circa 9 μg/L all’inizio dello studio a meno di 4 μg/L alla fine degli studi (P < 0,001). Questo è rilevante, ha sottolineato, perché mentre il TACT2 rispecchiava il TACT in una miriade di modi – gli stessi ricercatori, le stesse farmacie, lo stesso EDTA – la differenza fondamentale era l’epoca in cui venivano condotti.
TACT, cioè, ha arruolato i pazienti tra il 2003 e il 2012, in un momento in cui l’esposizione ambientale al piombo era molto più alta, come si evince dai dati NHANES del 2003-2010 che mostrano come i livelli medi di piombo per gli individui di età pari o superiore a 50 anni fossero di 17 μg/L.
Al contrario, TACT2 ha arruolato pazienti provenienti da Stati Uniti, Canada ed Europa occidentale tra il 2015 e il 2020 in un momento in cui i dati NHANES hanno rilevato i livelli di piombo della popolazione a una media di 11 μg/L, il 35% in meno rispetto dell’era TACT. «I livelli ematici negli Stati Uniti sono notevolmente diminuiti dal 2003, riducendo probabilmente il potenziale impatto terapeutico di un ulteriore abbassamento del livello di piombo nel sangue» ha detto Lamas.
Lamas ha attribuito il divieto della benzina con piombo come un fattore chiave nella riduzione degli inquinanti ambientali. L’andamento negativo del suo studio, ritiene, deriva da un esito positivo nella popolazione. Detto questo, ha continuato, «ci sono molte parti del mondo in cui la chelazione potrebbe ancora essere applicabile come strategia di modifica della malattia». Ci sono aree degli Stati Uniti in cui i livelli di piombo sono più alti, quindi il bias di selezione potrebbe aver giocato un ruolo in questi risultati neutri, ha aggiunto.
Altre ipotesi per i risultati neutri
«Il tasso di conformità non era perfetto in entrambi i gruppi», il che potrebbe anche aver contribuito a spiegare la mancanza di benefici con l’EDTA, ha osservato Suzanne Baron, del Massachusetts General Hospital di Boston. «Circa il 78% dei pazienti ha completato la metà delle infusioni raccomandate e il 68% ha completato l’intero ciclo, quindi forse è possibile che sarebbe stato necessario un regime di trattamento completo per vedere un effetto significativo».
Inoltre, ha proseguito Baron, «sappiamo che le terapie farmacologiche hanno fatto molta strada negli ultimi 20 anni. Abbiamo un ipolipemizzante aggressivo, abbiamo tassi di PCI primari che sono alti, abbiamo tutti i nuovi agenti antidiabetici compresi gli inibitori SGLT2, e quindi mi chiedo, in modo simile a quello che abbiamo visto in REDUCE-AMI con i beta-bloccanti, se forse le terapie aggiuntive che abbiamo per trattare le malattie cardiovascolari ora potrebbero aver superato il beneficio che la terapia chelante è in grado di offrire».
Sanjay Kaul, del Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles, non è rimasto convinto di fronte all’ipotesi del piombo ambientale. «Non penso che un abbassamento del 40% dei livelli di piombo nella popolazione degli Stati Uniti sia una spiegazione convincente del motivo per cui gli effetti terapeutici non sono stati osservati in questo studio» ha detto.
«Se così fosse, allora il braccio di controllo nello studio TACT2 avrebbe un tasso di eventi inferiore rispetto al braccio di controllo nel sottogruppo diabetico dello studio TACT1, ma erano praticamente identici: 40% in TACT2 contro il 37% o giù di lì nello studio TACT1» ha aggiunto.
La spiegazione più probabile per i risultati nulli è anche la più semplice, ha affermato. «Le analisi dei sottogruppi, sebbene allettanti, sono spesso insidiose. Tuttavia, vanno fatte le congratulazioni ai ricercatori per aver operato correttamente. Non hanno dichiarato vittoria in base ai risultati di un’analisi di sottogruppo in TACT1, l’hanno considerata fonte di ipotesi, hanno perseverato con tale ipotesi, hanno ottenuto il finanziamento e hanno condotto la sperimentazione. Questo è il modo in cui la scienza dovrebbe progredire, anche se i risultati non sono stati positivi».
Fonte:
Lamas GA. The effect of edetate disodium-based chelation on cardiovascular events in patients with a prior myocardial infarction and diabetes–results of the TACT2 randomized trial. Presented at ACC 2024. Atlanta.