Lerodalcibep, inibitore di PCSK9 di terza generazione, può ridurre i livelli di colesterolo LDL del 56% in più in pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari
Lerodalcibep, inibitore di PCSK9 di terza generazione, può ridurre i livelli di colesterolo LDL del 56% in più rispetto al placebo nel corso di un anno in pazienti con o ad alto rischio di malattie cardiovascolari (CVD), i risultati dello studio randomizzato LIBerate-HR, presentati ad Atlanta durante la sessione scientifica 2024 dell’American College of Cardiology (ACC). Inoltre, i ricercatori hanno riferito che non sono stati osservati problemi di sicurezza, tollerabilità o immunogenicità rispetto al placebo.
«Lerodalcibep offre un’alternativa nuova ed efficace agli inibitori PCSK9 esistenti» ha affermato Eric Klug, dell’University of the Witwatersrand di Johannesburg (Sud Africa), che ha presentato i dati al congresso.
«C’è una sostanziale riduzione del colesterolo LDL rispetto agli agenti orali esistenti» ha aggiunto «insieme alla capacità – in oltre il 90% dei pazienti – di raggiungere i nuovi obiettivi delle linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC), con robuste diminuzioni di tutti i lipidi e delle lipoproteine aterogeniche».
I risultati precedenti con questo agente sperimentale avevano mostrato una riduzione del 9,26% dei livelli di colesterolo LDL nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote nell’arco di 24 settimane, ma i risultati erano in linea con quanto già osservato con evolocumab nella stessa popolazione di pazienti.
La struttura del farmaco
Costituito da adnectina, una proteina legante il bersaglio anti-PCSK9 e albumina sierica umana, lerodalcibep impedisce alla proteina PCSK9 di legarsi al colesterolo LDL, prevenendo così la degradazione dei recettori LDL e migliorando la clearance del colesterolo.
Si differenzia dagli anticorpi monoclonali attualmente disponibili per il fatto che è più piccolo e altamente solubile, il che consente un volume di iniezione sostanzialmente inferiore (1,2 mL per via sottocutanea). Negli studi di fase II, una dose mensile di 300 mg ha ridotto il colesterolo LDL fino al 70%.
Lo studio attuale indica che lerodalcibep potrebbe essere «un’opzione per chiunque abbia bisogno di un inibitore PCSK9» ha commentato Christie Ballantyne, de Baylor College of Medicine di Houston. Il fatto che richieda solo una piccola iniezione una volta al mese rappresenta «un certo vantaggio rispetto ai monoclonali» che generalmente richiedono iniezioni ogni 2 settimane, ha aggiunto.
In riferimento all’autorizzazione all’immissione in commercio, ha proseguito Ballantyne, la domanda è se ci sono abbastanza dati di sicurezza. «Sembra che finora non si siano visti segnali di sicurezza e che potrebbe essere ottenuta un’approvazione dal programma di fase III per un’indicazione ipolipemizzante» ha detto. «Non c’è uno studio sugli esiti, ma non si hanno neppure gli esiti relativi a inclisiran, e anche i monoclonali sono stati approvati prima che fossero disponibili questo tipo di dati».
Lo studio LIBerate-HR
Per lo studio di fase III LIBerate-HR, Klug e colleghi hanno incluso 922 pazienti (età media 64,5 anni; 46% donne) con o ad altissimo rischio di CVD provenienti da 11 Paesi. Sono stati randomizzati in proporzione 2:1 a ricevere iniezioni mensili di lerodalcibep sottocutaneo 300 mg o placebo per 52 settimane. Al basale, oltre l’80% dei pazienti assumeva statine, di cui più di due terzi statine ad alta intensità mentre il 16,6% assumeva ezetimibe. Il colesterolo LDL al basale era di 116 mg/dL.
Alla settimana 52, i pazienti nel gruppo lerodalcibep hanno avuto una riduzione maggiore del 56,19% del colesterolo LDL rispetto al placebo (-56,33 vs -0,14%; P < 0,001). Complessivamente, il 94% dei pazienti trattati con lerodalcibep ha ottenuto una riduzione di almeno il 50% del colesterolo LDL dopo 1 anno, rispetto a solo il 19% dei pazienti trattati con placebo.
Inoltre, lerodalcibep è stato associato a cali del colesterolo non-HDL (-47,3%), dell’apolipoproteina B (-43%), di Lp(a) (-33,4%) e dei trigliceridi (-16,5%), nonché a un aumento del 6,5% del colesterolo HDL. La variazione media e mediana di PCSK9 libera tra i pazienti nel braccio di studio a 52 settimane è stata rispettivamente -75% e -96%.
Il profilo di sicurezza
La sicurezza è stata buona, con un numero simile di pazienti nei gruppi lerodalcibep e placebo che hanno riportato un evento che ha portato alla sospensione del farmaco (4,2% vs 4,6%), un evento avverso grave (12,4% vs 13,4%), morte cardiovascolare (5,7% vs 7,8%), infarto miocardico (0,8% vs 2,6%) e ictus (0,2% vs 1,0%).
Le reazioni al sito di iniezione sono state più comuni con lerodalcibep (6,9% vs 0,3%), ma sono state considerate «da lievi a moderate» ha detto Klug. Inoltre, ha aggiunto, non ci sono stati problemi di immunogenicità.
A tale proposito, Ballantyne ha affermato che sono necessari ulteriori dati dal programma di lerodalcibep nel suo complesso prima di escludere problemi di questo tipo, ricordando che i monoclonali umanizzati non sono la stessa cosa di un anticorpo monoclonale completamente umano.
«Questo studio, di per sé, è incoraggiante, ma dobbiamo guardare all’intero programma» ha affermato. «Con iniezioni ripetute, è possibile vedere qualcosa dopo un anno o due mentre si trattano più pazienti».
Fonte:
Klug E. Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3, study to evaluate lerodalcibep long-term efficacy and safety in patients with, or at very-high or high risk, for cardiovascular disease on stable lipid-lowering therapy (LIBerate-HR). Presented at: ACC 2024. Atlanta.