Gli agenti sperimentali che agiscono inibendo l’apolipoproteina C-III (APOC3) sono efficaci nel ridurre i livelli di trigliceridi
Gli agenti sperimentali che agiscono inibendo l’apolipoproteina C-III (APOC3) sono efficaci nel ridurre i livelli di trigliceridi, secondo due studi di fase IIb presentati ad Atlanta, alla sessione scientifica 2024 dell’American College of Cardiology.
In Bridge-TIMI 73a, il trattamento con olezarsen, un oligonucleotide antisenso che ha come bersaglio l’RNA messaggero (mRNA) di APOC3, ha ridotto significativamente i livelli di trigliceridi, apolipoproteina B (apoB) e colesterolo non-HDL in pazienti con ipertrigliceridemia moderata e aumentato rischio cardiovascolare, e anche in pazienti con sola ipertrigliceridemia grave.
In SHASTA-2 la somministrazione di plozasiran, un piccolo RNA interferente (siRNA) che degrada l’mRNA che codifica per APOC3, ha ridotto significativamente i livelli di trigliceridi nei pazienti con grave ipertrigliceridemia.
Ottimismo per un gruppo di pazienti difficili da trattare
I due studi hanno dimostrato che le terapie sono state ben tollerate e forniscono un certo ottimismo per un gruppo di pazienti difficili da trattare, affermano gli esperti. «La riduzione delle lipoproteine ricche di trigliceridi rimane un’esigenza clinica insoddisfatta» ha affermato Brian Bergmark, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, ricercatore principale di Bridge-TIMI 73a. «Elevate lipoproteine ricche di trigliceridi, come i chilomicroni e le vLDL, sono associate a un aumento del rischio cardiovascolare e si ritiene che le lipoproteine ricche di trigliceridi siano aterogeniche almeno quanto il colesterolo LDL».
Daniel Soffer, dell’University of Pennsylvania School of Medicine di Philadelphia, il discussant che ha seguito la presentazione di Bergmark, ha affermato che è un «momento emozionante» trattandosi di un trattamento per una popolazione senza buone opzioni nonostante il rischio residuo di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).
Mentre l’abbassamento dei trigliceridi è una terapia efficace per mitigare il rischio di pancreatite acuta, si è chiesto se questo influenzi gli esiti dell’ASCVD, chiedendosi infine perché i ricercatori di Bridge-TIMI 73a non si siano concentrati sul colesterolo non-HDL e sull’apoB come endpoint primario.
Bergmark, in risposta, ha affermato che i pazienti con trigliceridi elevati sono un gruppo eterogeneo, con i trigliceridi elevati che sono «clinicamente impattanti» in alcuni, come quelli con sindromi genetiche rare. Anche nella popolazione più ampia, quella con trigliceridi moderati, rimane un rischio residuo di ASCVD associato a lipoproteine ricche di trigliceridi.
«Gran parte del beneficio clinico per un farmaco come questo è portare i livelli di trigliceridi a livelli attualmente non disponibili» ha detto. «Se siamo anche in grado di comprendere meglio il potenziale di riduzione del rischio cardiovascolare, questo è molto promettente».
iNeha Pagidipati, della Duke University School of Medicine di Durham, ha detto di concordare sul fatto che il paziente con trigliceridi elevati rimane uno dei più difficili da trattare. Avere due potenziali terapie è eccitante, ha aggiunto, ma ha avvertito che non è ancora noto se il farmaco possa ridurre il rischio di ASCVD. «Dobbiamo vedere cosa succede con i risultati clinici, non solo con la pancreatite» ha specificato.
La lipoproteina lipasi idrolizza i trigliceridi ed è responsabile nel facilitare l’eliminazione delle lipoproteine ricche di trigliceridi. Tuttavia, APOC3, che è sintetizzato nel fegato, risiede su queste particelle di lipoproteine ricche di trigliceridi e inibisce la lipoproteina lipasi, con conseguente aumento dei livelli di trigliceridi. Ci sono dati genetici che dimostrano che le mutazioni con perdita di funzione in APOC3 si traducono in livelli di trigliceridi più bassi e un minor rischio cardiovascolare, ha detto Bergmark.
Lo studio Bridge-TIMI 73a con olezarsen
In Bridge-TIMI 73a, uno studio di fase IIb pubblicato sul “New England Journal of Medicine”, i ricercatori hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di olezarsen in 154 pazienti (età media 62 anni; 42% donne) con trigliceridi elevati che sono stati ben trattati con terapia ipolipemizzante.
I pazienti con ipertrigliceridemia moderata (da 150 a meno di 500 mg/dL) e rischio cardiovascolare elevato o ipertrigliceridemia grave (=/> 500 mg/dL) sono stati assegnati in modo casuale a due coorti: olezarsen 50 mg o 80 mg, con entrambe le iniezioni somministrate per via sottocutanea ogni 4 settimane. Ogni coorte è stata quindi randomizzata 3:1 al trattamento attivo o al placebo per 6 mesi.
Entrambe le dosi di olezarsen hanno provocato cali «rapidi e sostenuti» dei livelli di trigliceridi, ha detto Bergmark. La dose di 50 mg ha ridotto i trigliceridi del 49,3% e la dose di 80 mg ha ridotto i trigliceridi del 53,1%, entrambe riduzioni significative rispetto al placebo (P < 0,0001).
I risultati sono stati coerenti in tutti i sottogruppi, compresi quelli con ipertrigliceridemia moderata e grave. Per quelli con ipertrigliceridemia moderata al basale, dall’85,7% al 93,3% i trigliceridi sono stati ridotti a meno di 150 mg/dL con le dosi da 50 e 80 mg, rispettivamente.
Anche i livelli di APOC3, vLDL e colesterolo residuo sono stati significativamente ridotti, così come i livelli di apoB e i livelli di colesterolo non HDL, entrambi marcatori di rischio aterogenico. I livelli di colesterolo HDL sono aumentati e non c’è stato alcun cambiamento nei livelli di colesterolo LDL.
Per quanto riguarda la sicurezza, non c’è stata alcuna differenza negli eventi avversi emergenti dal trattamento rispetto al placebo e nessun aumento del rischio di esiti avversi gravi. Gli enzimi epatici erano leggermente elevati, ma non in misura clinicamente significativa, ha detto Bergmark. Anche gli eventi renali e i rischi di sanguinamento erano simili.
Sono in corso diversi altri studi con olezarsen, tra cui lo studio ESSENCE-TIMI 73b su 1.300 pazienti in una popolazione simile a quella inclusa in Bridge-TIMI 73a. Questo studio includerà un sottostudio di angiografia TC coronarica per comprendere meglio l’effetto della terapia sull’aterosclerosi. È anche in fase di sperimentazione in altri due studi, CORE-TIMI 72a e CORE2-TIMI 72b, in pazienti con ipertrigliceridemia grave.
In un editoriale, Gerald Watts, dell’University of Western Australia di Perth, osserva che i pazienti con ipertrigliceridemia moderata dovrebbero essere trattati al momento con una terapia ipolipemizzante combinata, inclusa una statina ad alta intensità, per ridurre i livelli di colesterolo LDL a target.
Watts, tuttavia, ha affermato che le terapie attuali sono in gran parte inefficaci per i trigliceridi gravemente elevati. Mentre olezarsen ha ottenuto una revisione accelerata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per la sindrome da chilomicronemia familiare, «l’uso di olezarsen per l’ipertrigliceridemia moderata in pazienti ad alto rischio il cui livello di colesterolo LDL è all’obiettivo dipenderebbe dai risultati degli studi con endpoint clinici» scrive.
Lo studio SHASTA-2 con plozasiran
Nello studio SHASTA-2 con plozasiran, che è stato pubblicato su “JAMA Cardiology”, i ricercatori si sono concentrati esclusivamente su pazienti con grave ipertrigliceridemia. L’obiettivo del trattamento in questi pazienti è stato quello di ridurre i trigliceridi al di sotto della soglia associata al rischio di pancreatite acuta, che è inferiore a 500 mg/dL, ha detto il ricercatore principale Daniel Gaudet, dell’Università di Montreal (Canada).
In questo studio di fase IIb, 226 pazienti (età media 55 anni; 78% maschi) sono stati randomizzati a plozasiran 10 mg, 25 mg o 50 mg o a placebo per 48 settimane, ricevendo iniezioni al basale e 12 settimane. Il livello medio di trigliceridi al basale era di 897 mg/dL (mediana 660 mg/dL).
A tutte le dosi, plozasiran ha ridotto i livelli di APOC3 e trigliceridi di circa il 70% rispetto al placebo entro la settimana 48, ha detto Gaudet. Le riduzioni assolute dei trigliceridi alla settimana 24 con le dosi da 10, 25 e 50 mg sono state rispettivamente di 560, 711 e 672 mg/dL. Più del 90% dei pazienti ha ridotto i livelli a meno di 500 mg/dL. Anche i livelli di colesterolo non-HDL e colesterolo residuo sono diminuiti, mentre i livelli di colesterolo HDL sono aumentati.
«In generale, questo agente si è dimostrato sicuro» ha detto Gaudet. «Quando usiamo un inibitore di APOC3 ora, lo confrontiamo con il suo antenato volanesorsen, che era associato a trombocitopenia, ma la trombocitopenia non è stata affatto un problema con plozasiran». C’è stato, tuttavia, un «modesto peggioramento» del controllo glicemico, in particolare nel gruppo con la dose più alta, e questo ha portato un paziente a interrompere il trattamento.
Pradeep Natarajan, del Massachusetts General Hospital di Boston, il discussant per SHASTA-2, ha sottolineato che è stato 10 anni fa quando i ricercatori hanno dimostrato per la prima volta che le mutazioni con perdita di funzione di APOC3 portavano a trigliceridi più bassi e a un minor rischio di malattia coronarica senza alterare i livelli di colesterolo LDL. Nello studio SHASTA-2, tuttavia, i livelli di LDL sono aumentati con plozasiran, con un aumento del 33-44% rispetto al basale con le dosi più basse e più alte alla settimana 48, ha osservato Natarajan.
Gaudet ha detto che mentre i livelli di colesterolo LDL sono aumentati, non c’è stato alcun cambiamento nei livelli di apoB, che è il componente critico della lipoproteina aterogenica. Inoltre, Gaudet ha spiegato che nei soggetti con trigliceridi elevati naturalmente basati su varianti nel gene APOC3, l’incidenza della malattia vascolare ischemica è principalmente guidata dal colesterolo remnant.
«Non sto dicendo che il colesterolo LDL non sia importante, lo è, ma lo sono anche i remnants» ha detto. «Se si trattano i pazienti con un inibitore di APOC3, il colesterolo LDL potrebbe aumentare, ma è facile da gestire introducendo una statina, o aumentandone il dosaggio, o utilizzando un inibitore PCSK9» ha detto.
Fonti:
Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. Olezarsen for Hypertriglyceridemia in Patients at High Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2024 Apr 7. doi: 10.1056/NEJMoa2402309. Epub ahead of print. leggi
Watts GF. Shooting the Messenger to Treat Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2024 Apr 7. doi: 10.1056/NEJMe2402653. Epub ahead of print. leggi
Gaudet D, Pall D, Watts GF, et al. Plozasiran (ARO-APOC3) for Severe Hypertriglyceridemia: The SHASTA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2024 Apr 7:e240959. doi: 10.1001/jamacardio.2024.0959. Epub ahead of print. leggi