Adenocarcinoma pancreatico duttale: speranze da vaccino antitumorale con neoantigeni personalizzati basato su uridina mRNA veicolato da liposomi cationici
I dati di follow-up a 3 anni di uno studio di fase 1 sul trattamento adiuvante con un vaccino antitumorale con neoantigeni personalizzati basato su uridina mRNA veicolato da liposomi cationici (autogene cevumeran) continuano a mostrare risposte polispecifiche delle cellule T e una recidiva ritardata in pazienti con adenocarcinoma pancreatico duttale (PDAC) sottoposto a resezione.
È quanto ha riferito Vinod P. Balachandran, dell’Immuno-Oncology Service dell’Human Oncology and Pathogenesis Program del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, in una sessione orale del congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR), tenutosi a San Diego.
A un follow-up mediano di 3,2 anni, la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) mediana non è stata ancora raggiunta negli 8 pazienti con PDAC che hanno risposto al vaccino, mentre è risultata di 3,4 mesi in coloro che hanno ricevuto il vaccino ma non hanno generato cellule T indotte dal vaccino (8 pazienti non-responder; HR, 0,14; IC al 95% 0,03-0,59; P = 0,007).
Il 97,5% delle cellule T dirette contro singoli neoantigeni sul tumore e indotte dal vaccino erano de novo, nel senso che non erano state rilevate nel sangue, nei tumori e nei tessuti adiacenti prima della somministrazione del trattamento sperimentale.
Oltre l’80% delle cellule T neoantigene-specifiche indotte dal vaccino sono state rilevate fino a 3 anni dopo la somministrazione in pazienti con una risposta immunitaria. Questi pazienti hanno mostrato un’RFS mediana prolungata rispetto ai non-responder.
Sei pazienti su otto con una risposta immunitaria ad autogene cevumeran sono rimasti liberi da malattia durante il periodo di follow-up, mentre sette degli otto senza una risposta immunitaria al trattamento durante lo studio hanno mostrato una recidiva del tumore.
Un medical need ancora non soddisfatto
Il PDAC è tra le principali cause di morte correlata al cancro negli Stati Uniti, con circa il 90% dei pazienti che muore entro 2 anni dalla diagnosi.
Una combinazione di resezione chirurgica e chemioterapia citotossica sistemica ha dimostrato di migliorare i risultati clinici; tuttavia, anche con la resezione chirurgica, il tasso di recidiva rimane elevato e la sopravvivenza globale a 5 anni è solo del 20% circa nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico seguito da chemioterapia adiuvante e solo dell’8-10% in quelli che non effettuano la chemioterapia adiuvante. Pertanto, esiste un bisogno medico non soddisfatto di nuove terapie per i pazienti con PDAC resecato.
Vaccino personalizzato per ogni paziente
L’immunoterapia individualizzata neoantigene-specifica basata sull’mRNA (“iNeST”) alla base di autogene cevumeran, è una terapia antitumorale personalizzata sperimentale diretta contro uno specifico tumore di uno specifico paziente.
Questo tipo di immunoterapia contiene un mRNA non modificato e farmacologicamente ottimizzato che codifica fino a 20 neoantigeni specifici per ogni paziente, identificati utilizzando piattaforme di Next Generation Sequencing (NGS) in tempo reale e di bioinformatica. I neoantigeni sono proteine prodotte dalle cellule tumorali che differiscono dalle proteine prodotte dalle cellule sane e sono riconosciute dalle cellule immunitarie.
L’mRNA è incapsulato nella formulazione a liposomi cationici, progettata per migliorare la stabilità e consentire il rilascio mirato alle cellule dendritiche. Analizzando il tumore di ciascun paziente, è possibile identificare le mutazioni della neoplasia che possono dar luogo a proteine che possono agire come neoantigeni. Ogni singolo vaccino antitumorale codifica per i candidati neoantigeni che possono stimolare una risposta immune antitumorale mediata da linfociti T citotossici.
Nonostante la potenzialità dei vaccini nel panorama terapeutico, Balachandran ha sottolineato le principali problematiche legate all’utilizzo di questi prodotti: identificare antigeni ottimali che siano sia tumore-specifici sia immunogenici, nonché sviluppare una piattaforma di somministrazione modulare utilizzabile in ospiti che abbiano uno stato di forma fisica ottimale e possano quindi sostenere una elevata produzione di cellule T citotossiche tumore-specifiche.
Le caratteristiche dello studio
Nel loro studio Balachandran e i colleghi hanno voluto valutare se un vaccino a mRNA mirato ai neoantigeni personalizzati derivati da mutazioni potesse espandere le cellule T neoantigene-specifiche quando somministrato come vaccino adiuvante.
I pazienti eleggibili inclusi avevano un PDAC resecabile e non in stadio avanzato/metastatico, mentre sono stati esclusi i pazienti che erano stati precedentemente sottoposti a una terapia neoadiuvante.
L’endpoint primario dello studio era la sicurezza e sono stati valutati anche endpoint aggiuntivi di immunogenicità, fattibilità e l’RFS a 18 mesi.
Dopo rimozione del PDAC primario, sono stati sintetizzati vaccini a RNA codificante per neoantigeni personalizzati per ciascun paziente. Dopo l’intervento chirurgico, i pazienti sono stati trattati con una dose dell’inibitore di PD-L1 atezolizumab.
I pazienti sono stati trattati con otto dosi consecutive del loro vaccino personalizzato, seguite dal regime chemioterapico standard FOLFIRINOX (acido folinico, fluorouracile, irinotecan e oxaliplatino) modificato e da una dose di richiamo del vaccino (dose 9).
Altri risultati
I ricercatori hanno osservato che il trattamento stimolava alti livelli di cellule T indotte dal vaccino nel 50% dei pazienti con cancro al pancreas indipendentemente dai criteri di selezione.
Le cellule T indotte dal vaccino, dopo le otto dosi di priming, hanno mostrato una durata di vita mediana di circa un anno. Tuttavia, questa durata mediana si è estesa fino a 6 anni dopo un singolo richiamo vaccinale, anche con i pazienti sottoposti a chemioterapia tra il priming e il richiamo.
Il commento degli autori e le prospettive future
«Questo particolare vaccino fa espandere le cellule T CD8, pensiamo de novo, e quindi non restringendo la risposta immune ai pazienti che hanno cellule T pre-esistenti, e toericamente espandendo il pool di tumori trattabili con questo tipi di vaccini anche al di là del carcinoma pancreatico», ha commentato Balachandran.
«Queste cellule T indotte dal vaccino hanno una longevità sostanziale e una funzionalità duratura, che so no caratteristiche desiderabili per un vaccino antitumorale. Dopo un follow-up di 3 anni, abbiamo trovato che l’immunità indotta dal vaccino continua a correlare con il ritardo della recidiva del tumore al pancreas», ha aggiunto l’autore.
Balachandran ha anche spiegato che è già stato avviato, nell’ottobre 2023, uno studio multicentrico di fase 2 randomizzato, in aperto (NCT05968326), attualmente in corso di arruolamento. Lo studio valuterà l’efficacia e la sicurezza di autogene cevumeran adiuvante in combinazione con atezolizumab e la chemioterapia rispetto all’attuale chemioterapia standard (mFOLFIRINOX) in pazienti con PDAC.
Fonti
– Z. Sethna, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines induce long-lived CD8+ T effector cells in pancreatic cancer. Presented at: 2024 AACR Annual Meeting; April 5-10, 2024; San Diego, CA.
– L.A. Rojas, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023;618(7963):144-150. Leggi