Studi retrospettivi hanno riportato il beneficio dell’uso off-label del cenobamato in pazienti pediatrici con epilessia resistente ai farmaci
Precedenti piccoli studi retrospettivi hanno riportato il beneficio dell’uso off-labeldel cenobamato, un farmaco antiepilettico (ASM) approvato dalla FDA, in pazienti pediatrici con epilessia resistente ai farmaci. Una nuova analisi che ha utilizzato i dati di un database nazionale di sinistri ha mostrato che, rispetto agli ASM utilizzati in precedenza, il cenobamato è risultato associato a una riduzione dei giorni di degenza e delle visite al pronto soccorso nei pazienti pediatrici con epilessia focale intrattabile. I risultati sono stati presentati a Denver, nel corso del meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) 2024.
Nell’analisi, i ricercatori – guidati da Kate Labiner, epilettologa pediatrica presso la Child Neurology Consultants di Austin – hanno valutato i pazienti pediatrici con convulsioni focali intrattabili che avevano assunto almeno 2 prescrizioni di cenobamato e avevano almeno 180 giorni di arruolamento medico e farmaceutico prima e dopo l’inizio del farmaco.
I ricercatori hanno confrontato i risultati dell’utilizzo dell’assistenza sanitaria, come i giorni di degenza correlati all’epilessia e i giorni di visita al pronto soccorso durante la precedente linea di terapia del paziente, con quelli del cenobamato.
Riduzione dei giorni di degenza e delle visite al pronto soccorso
Tra i 176 pazienti, la durata mediana della linea è stata di 333 giorni per cenobamato rispetto ai 365 giorni per i precedenti ASM. Le precedenti linee terapeutiche di ASM più comuni riportate sono state cannabidiolo (n = 31), clobazam (n = 23) e lacosamide (n = 16).
In particolare, il trattamento con cenobamato ha migliorato il tasso di giorni di degenza correlati all’epilessia da 5,39 giorni all’anno a 4,19 all’anno e il tasso di giorni di pronto soccorso correlati all’epilessia da 0,82 giorni all’anno a 0,58 all’anno. Nel complesso, il 31,8% di questi pazienti pediatrici trattati con cenobamato ha richiesto l’aggiunta di un nuovo ASM.
Labiner si è soffermata in particolare sull’impatto del cenobamato sulla frequenza delle convulsioni nei pazienti pediatrici con epilessia refrattaria. Ha anche parlato delle sfide che sorgono quando si tratta l’epilessia refrattaria pediatrica rispetto alla popolazione di pazienti adulti. Inoltre, Labiner ha discusso di come la ricerca sull’epilessia refrattaria pediatrica potrebbe essere ampliata a beneficio di una gamma più ampia di pazienti.
Popolazione con fallimenti precedenti di 2 o più farmaci, fino a 13
In questa analisi «abbiamo esaminato in particolare la popolazione di età da 0 a meno di 18 anni che aveva epilessia focale refrattaria. Si tratta di pazienti pediatrici che hanno fallito almeno 2 farmaci e la maggior parte di loro assumeva anche altri farmaci contemporaneamente» spiega la neurologa. «Quindi, questi pazienti hanno fallito almeno 2 farmaci, hanno assunto più farmaci e hanno continuato ad avere convulsioni nonostante questo».
«Abbiamo esaminato i dati basati sulle indicazioni in cui il cenobamato è stato aggiunto una sola volta rispetto al trattamento precedente. Abbiamo utilizzato come misure di input i giorni di degenza in ospedale, il numero di visite al pronto soccorso, le nuove terapie avviate e i giorni di utilizzo della medicina d’urgenza» prosegue Labiner.
«Nel complesso, siamo stati in grado di dimostrare che i pazienti – una volta che hanno iniziato il cenobamato – hanno avuto meno giorni di degenza, meno visite al pronto soccorso e meno giorni trascorsi nell’unità di monitoraggio dell’epilessia. Inoltre, avevano meno probabilità di dover aggiungere una nuova terapia rispetto ai farmaci provati in precedenza» afferma Labiner.
«Nella popolazione in studio, abbiamo definito l’epilessia pediatrica refrattaria come quella relativa a pazienti che in genere falliscono almeno 1 o 2 farmaci e continuano ad avere convulsioni. La media per questi pazienti in questa popolazione è stata di 5 farmaci, ma in range è stato fino a 13 trattamenti, poiché abbiamo avuto pazienti che hanno fallito fino a 13 farmaci in precedenza» specifica la specialista.
Il perché dello shift rapido da un antiepilettico all’altro
È molto comune che i pazienti abbiano fallito molti farmaci e diversi medici abbiano effettuato diverse prescrizioni in modo diverso, prosegue Labiner. «Per quanto mi riguarda, tendo a essere un po’ più aggressiva. I miei pazienti spesso passano attraverso i farmaci abbastanza rapidamente perché se riesci a portarli al dosaggio massimo o a una dose appropriata per il loro peso e stanno ancora avendo convulsioni, allora non c’è motivo di continuare a farlo. Spesso poi li sostituiamo. Non è raro che i pazienti refrattari abbiano fallito 5, 6, 7, 8 farmaci nel momento in cui iniziano a provare agenti che possono funzionare».
Una volta che si sono provati più farmaci, con il terzo farmaco c’è solo circa il 6% di possibilità che porti alla libertà dalle convulsioni. «Quindi, con l’aumentare del numero di farmaci che si provano, le possibilità di successo diminuiranno» afferma la neurologa. «Quando riusciamo a trovare qualcosa come il cenobamato che possiamo aggiungere e determina meno probabilità di dover passare a un altro farmaco e di riferire il paziente al pronto, questo ci dice che la terapia sta funzionando, anche potenzialmente in sostituzione di alcuni degli altri farmaci usati. In questi dati, nella popolazione con sindrome di Lennox-Gastaut e anche nella popolazione con epilessia focale, abbiamo visto i bambini diventare liberi dalle convulsioni, il che non era vero in precedenza per molti di loro».
«Per noi, guardare le nostre popolazioni refrattarie che non rientrano in alcune di quelle popolazioni chiaramente definite è importante in pediatria» sottolinea Labiner. «È qualcosa che spesso manca perché si tratta di pazienti pediatrici. Molti dei dati, che sono veri in tutta la medicina, iniziano con la popolazione di età sopra i 18 anni. Quindi o otteniamo l’effetto a cascata in pediatria, dove siamo in grado di usare il farmaco perché sappiamo che funziona, oppure possiamo usarlo una volta che lo dimostriamo sicuro. Ma potremmo non avere tutti i dati per dire che questo è il dosaggio che dovremmo usare, o questo è il modo in cui dovremmo usare i farmaci».
Oltre alla sindrome di Dravet, di Lennox-Gastaut e alla sclerosi tuberosa
Gran parte della ricerca si basa sulle popolazioni con sindrome di Dravet, di Lennox-Gastaut o sclerosi tuberosa perché sono condizioni chiaramente definite che sono note per avere meno probabilità di essere refrattarie. «Possiamo dire che ‘questo è un criterio di inclusione’, al contrario dei pazienti pediatrici con epilessia refrattaria in cui si può dire che ‘hanno diversi tipi di epilessia’» afferma Labiner.
«Si possono avere convulsioni generalizzate o focali, ma non rientrano in piccole categorie nette. Essere in grado di aprire la ricerca a pazienti refrattari che non rientrano in queste categorie, apre quindi le possibilità di utilizzare questi farmaci al di fuori delle popolazioni Lennox-Gastaut e Dravet» sottolinea la specialista.
Molti dei farmaci pediatrici, quando vengono immessi sul mercato, possono essere approvati dalla FDA solo per Dravet o Lennox-Gastaut. «Eppure», rileva Labiner, «abbiamo un’enorme popolazione che è refrattaria al di fuori di queste due condizioni. Per noi essere in grado di ‘aprirli’ a questi altri pazienti fin dall’inizio della ricerca potrebbe aiutarci a proseguire per loro lungo la strada e, a lungo termine, renderli disponibili per l’uso in indicazioni che non rientrano nelle categorie preordinate».
L’impatto su scuola, lavoro dei genitori e il problema delle formulazioni
Riguardo a quali altri tipi di ricerca siano necessari per questa popolazione pediatrica, Labiner risponde che «ci occupiamo di ricerca sull’epilessia e di ricerca pediatrica in generale. È una popolazione unica perché possiamo aiutare i genitori e poi anche i pazienti stessi. Una delle cose più importanti è guardare alla qualità della vita dei genitori e dei pazienti, come una popolazione unica».
«Ciò che conta per i nostri pazienti potrebbe non essere necessariamente importante per i loro genitori e viceversa» aggiunge. «I genitori si preoccupano molto del numero di convulsioni che il loro bambino sta avendo, e i bambini possono preoccuparsi di: che sapore hanno le cose? Quante volte al giorno devo prendere il farmaco? È disponibile in diverse opzioni di sapore? O si presenta in forma masticabile o solo come liquido? Queste sono cose che spesso non vengono affrontate nelle popolazioni adulte».
«Quando riceviamo i medicinali, possono essere disponibili solo in compresse. Un’enorme percentuale della mia popolazione non riesce a deglutire una compressa» sottolinea Labiner. «A quel punto, sono già stati esclusi da questa opzione di trattamento solo perché non arriva in una formulazione in cui possiamo farli assumere. Se non si riesce a schiacciarli, anche questo li toglie da quell’opzione. Provando ad aprire una capsula, l’intendo può avere un gusto cattivo che nessuno dei bambini vuole ingerire e quindi è una popolazione interessante anche per questo»
I pazienti inoltre devono andare a scuola, non è un’opzione per loro. Questo fa parte del loro requisito da bambini, andare a scuola. «Guardiamo gli effetti avversi da un punto di vista diverso, perché non può essere qualcosa che li mantiene così assonnati da non poter essere attenti a scuola o partecipare alla terapia fisica o alla terapia occupazionale» prosegue la specialista.
«Considerando questo aspetto, quanti farmaci assumono? Questo rallenta le loro capacità cognitive? Per gli adulti, si può essere in grado di ottenere permessi per il lavoro come congedi familiari o medici quando si stanno titolando questi farmaci. Non si può però ritirare un bambino da scuola per fare la stessa cosa» osserva Labiner.
«Questo ci limita, in tal senso. Essere in grado di esaminare tutti questi aspetti nella ricerca pediatrica è un’enorme area di crescita, che è cresciuta notevolmente negli ultimi 5-10 anni e continua a crescere guardando alla qualità della vita di questi bambini. Ciò include chiedersi non solo se qualcosa funziona per la loro epilessia, ma anche – quando funziona – come sta influenzando anche le altre aree della loro vita» conclude Labiner.
I migliori takeaway clinici
- Il cenobamato ha dimostrato efficacia nel ridurre i giorni di degenza, le visite al pronto soccorso e la necessità di terapie aggiuntive nei pazienti pediatrici con epilessia refrattaria.
- Le opzioni terapeutiche per i pazienti con epilessia pediatrica sono spesso limitate dalla forma e dalla presentazione dei farmaci, poiché i bambini possono avere difficoltà a deglutire le compresse.
- La ricerca sull’epilessia refrattaria pediatrica è in crescita e si sta concentrando non solo sul controllo delle crisi, ma anche sulla qualità della vita e sull’impatto più ampio dei trattamenti sui pazienti.
Fonte:
Labiner K, Stern S, Wade C, Weingarten M. Effectiveness of Cenobamate in Pediatric Patients with Intractable Focal Seizures: A Retrospective Claims-based Analysis. Presented at: 2024 AAN Annual Meeting. Denver (USA).