Cancro del colon-retto con stabilità dei microsatelliti (MSS-CRC): benefici con un vaccino antitumorale a neoantigeni personalizzati
Il trattamento in prima linea di pazienti con cancro del colon retto con stabilità dei microsatelliti (MSS-CRC) con un vaccino antitumorale a neoantigeni personalizzati denominato GRANITE (GRT-C901/GRT-R902) in combinazione con inibitori dei checkpoint immunitari e l’associazione fluoropirimidina/bevacizumab si è associato a un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) precoce.
Lo evidenziano i dati della seconda parte di uno studio di fase 2/3 (NCT05141721).
I dati sulla PFS complessiva mostrano un trend precoce verso un beneficio per i pazienti trattati con GRANITE (HR 0,82; IC al 95% 0,34-1,67) e un beneficio esteso di PFS nei pazienti ad alto rischio (in cui la progressione della malattia avviene più rapidamente) con una PFS mediana di 12 mesi nel braccio sperimentale rispetto a 7 mesi in quello di controllo (HR 0,52; IC al 95%: 0,15-1,38).
Le curve di PFS nel braccio GRANITE e in quello di controllo hanno iniziato a separarsi da uno a 2 mesi dopo che i pazienti hanno iniziato il trattamento in studio, osservazione che i ricercatori hanno descritto come paragonabile a precedenti segnalazioni sulla cinetica della risposta immunitaria indotta dal vaccino.
Risposte molecolari a lungo termine correlate con la tendenza della PFS
L’analisi della risposta molecolare, attraverso quantificazione del DNA tumorale circolante (ctDNA) mediante biopsia liquida, ha mostrato che, tra i pazienti valutabili, risposte molecolari a breve termine si sono ottenute nel 30% dei pazienti nel braccio trattato col vaccino (6 su 20) e nel 42% dei controlli (5 su 12), non risultando informative.
Al contrario, le risposte molecolari a lungo termine sono sembrate correlate con la tendenza della PFS, favorendo il braccio dei pazienti trattati con vaccino. Tra i pazienti con malattia ad alto rischio, il ctDNA è passato da frequenze delle varianti alleliche da alte a basse nel 56% dei pazienti (9 su 16) nel braccio del vaccino rispetto al 22% (2 su 9) nel braccio di controllo.
Tra coloro che mostravano una negatività al ctDNA dopo la chemioterapia di induzione, lo stato di negatività del ctDNA è stato mantenuto nel 67% dei pazienti che hanno ricevuto il vaccino (6 su 9) rispetto al 38% (n = 3/8) dei controlli.
La stabilità dei microsatelliti di DNA nel cancro colon-retto
I microsatelliti sono piccoli segmenti ripetitivi del DNA genomico. Lo stato di stabilità dei microsatelliti (MSS) è un biomarcatore sia prognostico sia predittivo.
Quando i segmenti di DNA microsatellitare rimangono invariati (non mutati) nel cancro del colon-retto, si ritiene che le cellule tumorali abbiano microsatelliti stabili. I tumori del colon-retto con MSS hanno livelli normali di espressione dei genica e, di conseguenza, delle proteine coinvolte nella riparazione dei mismatch (disallineamenti) durante la replicazione del DNA; come risultato, le cellule tumorali con stabilità dei microsatelliti sono in grado di correggere efficacemente gli errori di replicazione del DNA.
«Fino al 97% dei pazienti con cancro del colon-retto metastatico, la seconda causa più comune di morte per cancro, sono affetti da una forma con MSS», ha affermato J. Randolph Hecht, professore di medicina clinica e direttore del programma di oncologia gastrointestinale della University of California Los Angeles (UCLA), autore dello studio sul nuovo vaccino. A differenza dei pazienti con melanoma e cancro ai polmoni, i pazienti con MSS-CRC non hanno beneficiato delle immunoterapie standard come gli inibitori dei checkpoint immunitari. Questi risultati preliminari indicano che GRANITE sta inducendo una risposta immunitaria potenzialmente significativa in una malattia che è stata ritenuta immunologicamente fredda».
Lo studio
In questo studio di fase 2/3, 104 pazienti con MSS-CRC sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 al trattamento con GRANITE più blocco dei checkpoint immunitari (con ipilimumab e atezolizumab) e fluoropirimidina/bevacizumab oppure la sola associazione fluoropirimidina/bevacizumab.
Al momento della chiusura dei dati (8 marzo 2024), sono stati valutati 67 pazienti, di cui 39 nel braccio sperimentale e 28 nel braccio di controllo. I dati demografici e le caratteristiche cliniche dei partecipanti erano comparabili tra i bracci di trattamento. Nel complesso, circa il 75% dei pazienti presentava metastasi epatiche.
Nello studio, GRANITE ha mostrato anche un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole. La stragrande maggioranza degli eventi avversi sono stati di grado 1/2. Gli eventi avversi comuni sono stati lievi effetti sistemici e locali tipicamente associati a qualsiasi vaccino potente (per esempio, una malattia simil-influenzale transitoria) e nessun paziente ha interrotto il trattamento in studio a causa di un evento avverso.
Poste le basi per uno studio di fase 3
«La differenza di PFS, in particolare in un gruppo di pazienti con prognosi sfavorevole, indica il potenziale beneficio clinico e fornisce il fondamento logico per uno studio di conferma di fase 3», ha commentato Hecht.
«Inoltre, stiamo imparando come analizzare meglio e continuamente il ctDNA per studiare l’efficacia di questa nuova immunoterapia. Estendere l’ambito dell’immunoterapia a uno spettro più ampio di pazienti affetti da cancro è il “Sacro Graal” dell’oncologia, in particolare per il cancro del colon-retto con MSS. Sebbene siano precoci, questi risultati promettenti suggeriscono che GRANITE ha il potenziale per fornire benefici clinicamente significativi nel trattamento del MSS-CRC e di altri tumori freddi da un punto di vista immunologico”, ha concluso l’autore.
Bibliografia
Gritstonebio announces positive preliminary progression-free survival and long-term circulating tumor DNA (ctDNA) data from phase 2 portion of ongoing phase 2/3 study of its personalized cancer vaccine, GRANITE, in front-line metastatic microsatellite stable colorectal cancer (MSS-CRC). News release. Gritstone bio, Inc. April 1, 2024. Accessed April 2, 2024. leggi