In pazienti con sarcoma sinoviale o liposarcoma mixoide/a cellule rotonde, risposte durature con il trattamento con afamitresgene-autoleucel (afami-cel)
In pazienti con sarcoma sinoviale o liposarcoma mixoide/a cellule rotonde positivi per gli antigeni HLA-A*02 e MAGE-A4 (Melanoma-Associated Antigen A4), il trattamento con afamitresgene-autoleucel (afami-cel) associato alla chemioterapia linfodepletiva sembra produrre risposte durature. Lo mostrano i risultati dello studio di fase 2 SPEARHEAD-1, pubblicati di recente su The Lancet.
Complessivamente, il tasso di risposta globale (ORR) nella popolazione intent-to-treat (ITT) modificata è risultato del 37% (19 pazienti su 52; IC al 95% 24%-51%), con tutte risposte parziali. In particolare, l’ORR è risultato del 39% (17 su 44) per i pazienti con sarcoma sinoviale e 25% (2 su 8) per quelli con liposarcoma mixoide/a cellule rotonde. Inoltre, le valutazioni dell’ORR del comitato di revisione indipendente e quelle dello sperimentatore sono risultate concordanti quasi all’80%.
Il tempo mediano di ottenimento della prima risposta confermata è risultato di 4,9 settimane (IC al 95% 4,3-8,1), con una durata mediana della risposta (DOR) di 11,6 mesi (IC al 95% 4,4-18,0) nei pazienti con sarcoma sinoviale e di 4,2 mesi (IC al 95% 2,9-5,5) nei pazienti con liposarcoma mixoide/a cellule rotonde.
Risposte in tutti i sottogruppi
Le risposte sono state ottenute in tutti i sottogruppi chiave di pazienti, riferiscono gli autori, anche se i risultati migliori si sono ottenuti nei pazienti con sarcoma sinoviale rispetto a quelli con liposarcoma mixoide/a cellule rotonde. In particolare, i tassi maggiori si sono osservati nei pazienti di sesso femminile con sarcoma sinoviale, in quelli con un’espressione maggiore di MAGE-A4, in quelli con un carico di malattia inferiore prima della linfodeplezione e in quelli non sottoposti a una terapia ponte prima della linfodepleione e dell’infusione di afami-cel.
La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 15,4 mesi (IC al 95% 10,9-28,7) nella popolazione complessiva e la probabilità stimata di OS a 12 mesi è risultata del 60% (IC al 95% 46%-73%). Tra i pazienti che hanno raggiunto una risposta nel gruppo con sarcoma sinoviale, l’OS mediana non è stata raggiunta (NR; IC al 95% 15,4-non stimabile), mentre il tasso stimato di OS a 12 mesi è risultato del 90% (IC al 95% 65%-99%) e quello stimato a 24 mesi del 70% (IC al 95% 43%-87%).
Afami-cel
Afami-cel è una terapia cellulare autologa basata su cellule T geneticamente modificate in modo da esprimere un recettore delle cellule T ingegnerizzato, in grado di riconoscere e legare l’antigene MAGE-A4. Appartiene alla categoria delle cellule SPEAR-T, dove SPEAR è l’acronimo di “specific peptide enhanced affinity receptor”. Sono cellule, cioè, che esprimono un recettore dotato di un’affinità potenziata per uno specifico peptide.
«L’uso di terapie a base di cellule CAR-T dirette contro gli antigeni tumorali di superficie nelle neoplasie ematologiche è ben consolidato, ma la loro attività nei tumori solidi finora è risultata deludente. I tumori solidi possono avere un microambiente immunosoppressivo che rende più impegnativo rispetto ai tumori ematologici un trattamento con una terapia cellulare che sia efficace», scrivono Sandra P. D’Angelo, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, e i suoi colleghi.
«Questo studio dimostra la capacità di colpire efficacemente gli antigeni tumorali dei tumori solidi con una terapia basata su un recettore delle cellule T (ingegnerizzato, ndr) ed evidenzia il ruolo di MAGE-A4 come nuovo bersaglio immunoterapico per il trattamento del sarcoma sinoviale. I nostri risultati supportano l’uso di afami-cel come opzione terapeutica potenzialmente efficace per i pazienti con sarcoma sinoviale HLA-A*02 e MAGE-A4-positivi, andati in progressione nonostante una precedente terapia a base di antracicline o ifosfamide».
Lo studio SPEARHEAD-1
Lo studio SPEARHEAD-1 (NCT04044768), è un trial internazionale, in aperto, composto di tre coorti. I risultati pubblicati su The Lancet si riferiscono a una di esse, la coorte 1, che ha incluso 52 pazienti tra i 16 e i 75 anni di età, di cui 44 affetti da sarcoma sinoviale HLA-A*02-positivo e otto da liposarcoma mixoide/a cellule rotonde, con un tumore metastatico e non resecabile ed esprimente l’antigene MAGE-A4, già sottoposti a una terapia a base di antracicline o ifosfamide.
Dopo la linfodeplezione, i pazienti sono stati sottoposti a una singola infusione di afami-cel per via endovenosa a una dose compresa tra 1 x 109 e 10 x 109 cellule T.
L’endpoint primario dello studio era l’ORR valutato dal comitato di revisione indipendente secondo i criteri RECIST v1.1, mentre gli endpoint secondari includevano gli eventi avversi emergenti durante il trattamento, la DOR, il tempo alla risposta iniziale confermata, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e l’OS.
Nella popolazione complessiva, la maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (54%), bianca (87%), non ispanica (83%) e proveniente dal Canada o dagli Stati Uniti (71%). Inoltre, la maggioranza presentava un’istologia scarsamente differenziata (50%), una malattia in stadio IV (79%), quattro o più linee di trattamento precedenti (35%), un performance status ECOG pari a 0 (52%) e non era stata sottoposta a nessuna terapia ponte (62%).
Sicurezza accettabile
Tutti i pazienti trattati con afami-cel hanno manifestato eventi avversi durante il trattamento. Quelli di qualsiasi grado più comuni sono stati sindrome da rilascio di citochine (CRS, 71%), leucopenia (27%), piressia (23%), neutropenia (23%) e linfopenia (17%).
Non si sono verificati, invece, decessi correlati al trattamento.
Nel febbraio 2024, la Food and drug ddministration ha accettato la domanda di approvazione, con procedura di revisione prioritaria, di afami-cel per i pazienti con sarcoma sinoviale avanzato. L’agenzia dovrebbe pronunciarsi in merito il prossimo agosto.
Bibliografia
S.P. D’Angelo, et al. Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): an international, open-label, phase 2 trial. The Lancet. 2024;403(10435):1460-71.leggi