La combinazione di adagrasib più cetuximab potrebbe rappresentare un nuovo standard di cura per pazienti con cancro del colon-retto non resecabile o metastatico
La combinazione di adagrasib, inibitore irreversibile selettivo di KRASG12C, più cetuximab, anticorpo monoclonale anti-EGFR, potrebbe rappresentare un nuovo standard di cura per pazienti con cancro del colon-retto non resecabile o metastatico, pesantemente pretrattati e portatori della mutazione del gene KRAS (KRASG12C). Lo evidenziano i dati aggiornati delle coorti di fase 1 e fase 2 dello studio KRISTAL-1, presentati a San Diego al congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) da Scott Kopetz, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston. In contemporanea alla sua presentazione al meeting dell’AACR, lo studio è stato pubblicato anche sulla rivista Cancer Discovery.
L’analisi aggiornata dei dati mostra come la combinazione delle due terapie a bersaglio molecolare sia stata in grado di produrre risposte obiettive in circa un terzo dei pazienti, 32 su 94. Altri 48 pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia, con un tasso di controllo della malattia (DCR) dell’85,1% (IC al 95% 76,3-91,6).
Dopo un follow-up mediano di 11,9 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 6,9 mesi (IC al 95% 5,7-7,4) e la sopravvivenza globale (OS) mediana di 15,9 mesi (IC al 95% 11,8-18.8), con un’OS a 6 mesi dell’87,8%. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 34% (IC al 95%: 24,6-44,5) e non sono emersi nuovi segnali di sicurezza rispetto a quanto osservato in precedenza.
Un bisogno terapeutico non ancora soddisfatto
«Il 3-4% dei casi di cancro del colon-retto presenta la mutazione KRASG12C, che si associa a una prognosi peggiore», ha ricordato Kopetz. «Le terapie standard attuali (trifluridina-tipiracile più bevacizumab, fruquintinib o regorafenib) producono in fase tardiva della malattia tassi di risposta dell’1-6%, con una PFS mediana di 1,9-5,7 mesi e un’OS mediana di 6,4-10,8 mesi, dati che evidenziano la necessità di opzioni terapeutiche più efficaci».
Nel cancro del colon-retto, la resistenza adattativa all’inibizione della proteina derivante dalla mutazione KRASG12C può insorgere tramite la riattivazione mediata dall’EGFR del pathway della MAPK. Dati preclinici hanno suggerito come il doppio blocco di EGFR e KRASG12C mitighi la comparsa di resistenza adattativa nelle linee cellulari di cancro del colon-retto con la mutazione KRASG12C.
Kopetz e colleghi hanno pertanto voluto verificare se la combinazione di adagrasib e cetuximab offrisse un beneficio clinico rispetto alla monoterapia anti-KRAS.
Lo studio KRISTAL-1
Lo studio KRISTAL-1, non randomizzato e in aperto, ha incluso due coorti di pazienti con carcinoma del colon-retto KRAS-mutato trattati con la combinazione dei due farmaci: la prima, relativa alla fase 1, era composta da 32 pazienti e la seconda, relativa alla fase 2, ha incluso 62 pazienti. Una terza coorte addizionale di 44 pazienti trattati con adagrasib in monoterapia è servita come confronto.
I pazienti delle due coorti sono stati trattati con adagrasib 600 mg per os due volte al giorno e cetuximab endovena una volta a settimana (con dose di carico di 400 mg/m2 di superficie corporea, seguita da 250 mg/m2) o ogni 2 settimane (con una dose di 500 mg/m2). I pazienti della coorte addizionale sono stati trattati con adagrasib in monoterapia allo stesso dosaggio di quello assunto dai pazienti delle altre due coorti.
L’età mediana dei pazienti era di 57 anni (range: 24-75), le donne erano il 53,2% e la mediana delle linee di terapia sistemica effettuate in precedenza era pari a tre (range: uno-9).
L’endpoint primario era l’ORR valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR).
Dati preliminari e nuovi riscontri
I dati preliminari dello studio avevano evidenziato un tasso di risposta del 19% con adagrasib in monoterapia, che aumentava al 46% con l’aggiunta di cetuximab in 28 pazienti. In quella prima analisi, la PFS mediana era risultata di 5,6 mesi con adagrasib da solo e di 6,9 mesi con la combinazione.
Nell’analisi aggiornata dei dati, i 32 pazienti che hanno risposto alla terapia hanno avuto tutti risposte parziali, con una durata mediana della risposta (DOR) di 5,8 mesi (IC al 95%: 4,2-7,6). Circa il 90% dei pazienti presentava un certo grado di riduzione del tumore.
Per la coorte trattata con adagrasib in monoterapia, l’ORR è risultato del 21,4% (IC al 95% 10,3–36,8) e la DOR mediana è risultata di 15,2 mesi (IC al 95% 2,8–non valutabile), mentre la PFS mediana è risultata di 4,1 mesi (IC al 95% 2,8– 6,5) e l’OS mediana di 12,2 mesi (IC al 95% 8,1-15,2).
Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado più frequenti sono stati nausea (60,6%), vomito (51,1%), diarrea (48,9%), dermatite acneiforme (47,9%), fatigue (42,6%), secchezza cutanea (34.0%), ipomagnesiemia (28,7%), cefalea (26,6%) e rash (22,3%).
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥3 non sono stati frequenti e includevano cefalea (3,2%), ipomagnesiemia, nausea, dermatite acneiforme ed eruzione cutanea (2,1% ciascuno).
Analisi esplorativa sul ctDNA
Gli autori hanno condotto anche un’analisi esplorativa per determinare il potenziale ruolo della quantificazione del DNA tumorale circolante (ctDNA) nel sangue come biomarker di valutazione della risposta e della resistenza molecolare. Tutti i 94 pazienti avevano una mutazione KRASG12C rilevata nel tessuto tumorale e per 83 pazienti era disponibile per l’analisi il valore di ctDNA plasmatico al basale.
La concordanza dello positività per la mutazione KRASG12C al basale per i pazienti che disponevano sia di campioni di tessuto tumorale sia plasma è risultata dell’83% (69 su 83), mentre la mutazione KRASG12C è stata rilevata nel tessuto, ma non nel ctDNA, per 14 casi su 83.
In questo sottogruppo di 83 pazienti con campioni di tessuto e sangue abbinati, 27 risposte su 29 si sono osservate in pazienti nei quali la mutazione KRASG12C era presente al basale anche nel ctDNA tumorale.
In conclusione
«I riscontri di questa analisi supportano l’utilizzo della combinazione di adagrasib e cetuximab come potenziale nuovo standard di cura per i pazienti con carcinoma del colon-retto pretrattati e portatori della mutazione KRASG12C e il set di dati è stato presentato alla Food and drug administration affinché sia valutato dall’agenzia per concedere un’approvazione accelerata alla combinazione», ha concluso Kopetz.
Bibliografia
S. Kopetz, et al. KRYSTAL-1: Pooled phase I/II efficacy and safety data of adagrasib (MRTX849) in combination with cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation. AACR 2024; abstract CT013.
R. Yaeger, et al. Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Discov 2024;14:1-12.
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