Ninerafaxstat, un nuovo farmaco indirizzato a pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (HCM) non ostruttiva sintomatica, è sicuro e ben tollerato
Ninerafaxstat, un nuovo farmaco indirizzato a pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (HCM) non ostruttiva sintomatica, è sicuro e ben tollerato, secondo i dati dello studio randomizzato di fase II IMPROVE-HCM, i cui risultati sono stati presentati alla sessione scientifica 2024 dell’American College of Cardiology (ACC) e pubblicati contemporaneamente online sul “Journal of the American College of Cardiology”. Anche le prestazioni fisiche sono migliorate nel corso di 12 settimane e, nei pazienti più limitati al basale, il farmaco ha portato a miglioramenti nello stato di salute.
«Ci sono stati molti progressi nel trattamento dell’HCM ostruttiva negli ultimi anni» ha affermato il ricercatore di IMPROVE-HCM Martin S. Maron, del Lahey Hospital e del Medical Center di Burlington. Per l’HCM ostruttiva, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato mavacamten, un inibitore allosterico della miosina cardiaca, all’inizio del 2022 sulla base dei risultati dello studio EXPLORER-HCM. Anche i risultati top-line dello studio di fase III SEQUOIA-HCM per un altro farmaco della stessa classe, aficamten, sono incoraggianti in questa popolazione.
Ad oggi, non ci sono state terapie mirate approvate per l’HCM non ostruttiva, ha detto Maron. «L’esigenza insoddisfatta è quella di sviluppare ulteriori terapie che possano alleviare questo sostanziale carico di sintomi e migliorare la qualità della vita, e anche potenzialmente mitigare la progressione».
Circa la metà dei pazienti con la malattia sono in classe NYHA II o III nonostante l’assunzione di beta-bloccanti e calcio-antagonisti, ha detto Maron nel corso della sua presentazione all’ACC. Un sottogruppo di circa il 10% progredisce verso l’insufficienza cardiaca allo stadio terminale.
«Ciò che sta guidando verso l’insufficienza cardiaca nell’HCM non ostruttiva è la disfunzione diastolica», che si verifica a causa di numerosi fattori legati al rilassamento e alla distensibilità del ventricolo sinistro: ipertrofia, ischemia, disordine, fibrosi interstiziale e cicatrice di rimpiazzo, ha spiegato Maron. «È importante sottolineare che questo processo è fortemente dipendente dall’energia».
Ninerafaxstat, un mitotropo cardiaco, gioca su quest’ultima caratteristica. Aiuta il miocardio a funzionare in modo più efficace inibendo parzialmente l’ossidazione degli acidi grassi, favorendo così l’uso del glucosio come combustibile. «Non richiede alcun monitoraggio farmacologico e non ha alcun effetto emodinamico» ha specificato Maron.
Risultati incoraggianti ma non definitivi
Lo studio, nel concentrarsi sul fenotipo non ostruttivo della malattia, affronta un «bisogno di importanza critica ma insoddisfatto» ha osservato Clyde Yancy, della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, discussant di IMPROVE-HCM.
«In genere vediamo pazienti, forse in modo predominante, che non hanno un gradiente ostruttivo e non sono candidati per la nuova classe di terapie antimiosina» ha commentato. «Eppure, sono molto sintomatici. Arrivano in ambulatorio scoraggiati e ne escono scoraggiati, trattati solo con beta-bloccanti ad altissime dosi, da cui traggono ancora più effetti collaterali. Quindi penso davvero che questo sia un lavoro molto necessario». Ha senso, ha detto Yancy, puntare all’efficienza energetica in questo contesto.
Per il ricercatore di EXPLORER-HCM Florian Rader, dello Smidt Heart Institute, Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles, i risultati su ninerafaxstat sono incoraggianti ma non definitivi. «Per l’HCM non ostruttiva non ci sono farmaci ben studiati o approvati dalla FDA» ha detto. «Non c’è davvero una buona opzione in questo momento, quindi sono felice di vedere che almeno c’è qualcos’altro potenzialmente in fase di sviluppo».
L’HCM non ostruttiva e quello ostruttiva, meccanicamente parlando, sono «su due binari diversi e paralleli» ha spiegato Rader. Detto questo, una cosa che le due forme hanno in comune è che in entrambe il cuore pompa più forte di quanto dovrebbe. Sia mavacamten che aficamten, che possono ridurre questa contrazione iperdinamica, «sono in fase di studio in ampi studi di fase III per l’HCM non ostruttiva in questo momento» ha osservato, ma «dobbiamo aspettare e vedere».
Anche Rader ha convenuto che ninerafaxstat merita ulteriori studi. «Forse questo è un candidato, ma penso che abbiamo bisogno di più dati prima di poter essere sicuri che sia vantaggioso» ha aggiunto.
Lo studio IMPROVE-HCM
In 12 centri, Maron e colleghi hanno arruolato 67 pazienti (età media 57 anni; 55% femmine) con HCM non ostruttiva più gradiente di deflusso ventricolare sinistro < 30 mm Hg, LVEF =/> 50% e picco previsto di VO2 < 80%. Al basale, la media di picco VO2 è stata di circa 19 ml/kg/min, pari al 60% del valore predetto di picco VO2 in base all’età e al sesso. Circa il 60% era in classe NYHA II e il 35% in classe NYHA III. Quasi sei pazienti su 10 (58%) erano già in trattamento con beta-bloccanti e il 32% con calcio-antagonisti.
I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale a ricevere ninerafaxstat 200 mg due volte al giorno o placebo per 12 settimane. Nel gruppo ninerafaxstat, quattro pazienti (11,8%) hanno manifestato eventi avversi gravi emergenti dal trattamento: diverticolite, pielonefrite e polmonite da COVID-19. In confronto, due pazienti (6,1%) nel gruppo placebo hanno avuto un evento avverso grave: shock settico e ipossia acuta. Eventi meno gravi si sono verificati nel 70,6% del gruppo di trattamento e nel 60,6% del gruppo placebo, anche se la maggior parte erano «da lievi a moderati» ha detto Maron.
I più comuni, sperimentati da oltre il 4% dei pazienti, sono stati tachicardia ventricolare, nausea, mal di testa, ipokaliemia, palpitazioni, diarrea, fastidio toracico e affaticamento: in particolare, il numero di pazienti che hanno avuto nausea, mal di testa, ipokaliemia, fastidio toracico e affaticamento ha fatto registrare una tendenza maggiore nel gruppo ninerafaxstat rispetto a quello placebo. Non ci sono stati cambiamenti nella LVEF, nella pressione sanguigna o nella frequenza cardiaca.
Tra il basale e le 12 settimane, i pazienti randomizzati a ninerafaxstat sono cresciuti nell’avere una migliore efficienza ventilatoria (VE/VCO2 pendenza) rispetto a quelli trattati con placebo, con una differenza media dei minimi quadrati di -2,1 (P = 0,006), ma nessuna differenza nel picco di VO2 (P = 0,9). Dato che il peggioramento dell’efficienza ventilatoria è legato a rischi futuri di morte e trapianto nell’HCM, «penso che sia ragionevole concludere che si tratta di un cambiamento clinicamente significativo nella capacità di esercizio con il trattamento» ha detto Maron.
Le variazioni del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score (KCCQ-CCS) nel corso delle 12 settimane sono state simili, nel complesso, con ninerafaxstat e placebo (differenza media dei minimi quadrati -3,2; P = 0,2). Ma nei pazienti che hanno iniziato il trattamento con KCCQ-CCS </= 80, c’è stato un miglioramento significativo dello stato di salute (differenza media dei minimi quadrati 9,4; P= 0,04), come nel caso dei pazienti che hanno iniziato nella classe NYHA III (differenza media dei minimi quadrati 13,6; P = 0,03).
Alla settimana 12, la dimensione dell’atrio sinistro era diminuita con ninerafaxstat (media -0,9 mm rispetto al basale) ma non con placebo (media 0,10 mm rispetto al basale; differenza media dei minimi quadrati -0,20; P = 0,01). Maron ha detto che questo probabilmente riflette «gli effetti di ninerafaxstat sul miglioramento della funzione diastolica, che ha portato a un rimodellamento favorevole delle dimensioni dell’atrio sinistro» e che la forza dei risultati di IMPROVE-HCM suggerisce che vale la pena continuare ora con uno studio di fase III.
Perché non vi è impatto sui livelli di NT-proBNP?
Sebbene IMPROVE-HCM confermi che ninerafaxstat sia sicuro e ben tollerato, «quando si tratta di efficacia, penso che sia un po’ deludente» ha detto Rader. Per esempio, sebbene l’efficienza ventilatoria sia migliorata, questo non è il risultato abituale che la FDA utilizzerebbe per decidere se approvare o meno il farmaco, ha detto. Inoltre, i livelli di NT-proBNP non differivano tra il farmaco e il placebo. Il marcatore di insufficienza cardiaca è «di solito molto sensibile alle variazioni della pressione intracardiaca, che sono strettamente correlate a come si sentono i pazienti» ha spiegato Rader. La mancanza di differenza «mi rende un po’ preoccupato in merito al fatto che questo farmaco funzioni così bene come pensiamo».
I ricercatori di IMPROVE-HCM hanno una teoria sulla mancanza di impatto su NT-proBNP. «Sulla base del meccanismo di rilascio dei peptidi natriuretici correlati allo stress della parete miocardica, è plausibile che possano essere necessari periodi di trattamento più lunghi per ottenere un rimodellamento cardiaco inverso e migliorare la funzione diastolica al fine di osservare un effetto significativo sui valori di NT-proBNP» scrivono.
Himabindu Vidula, della Penn Medicine di Philadelphia, ha commentato che i primi risultati osservati con ninerafaxstat depongono fortemente in favore di ulteriori studi. «Tutti questi cambiamenti si sono verificati in un periodo di tempo relativamente breve di sole 12 settimane di trattamento, e questo sottolinea davvero il potenziale per migliorare i risultati con un tempo di esposizione più lungo al farmaco» ha detto.
Yancy, durante la discussione della sessione, ha chiesto a Maron se i benefici osservati con ninerafaxstat potessero alla fine significare che i calcio-antagonisti e i beta-bloccanti ad alte dosi non sono necessari, «il che sarebbe un sollievo significativo per i pazienti».
«Certamente, è possibile che se alla fine riusciamo a dimostrare l’efficacia nei due importanti endpoint che contano di più, sintomatologia e funzionalità, allora un farmaco come questo potrebbe essere di prima linea o sostituire la necessità di una terapia con calcio-antagonisti o beta-bloccanti» ha risposto Maron. «Penso che sia un obiettivo raggiungibile».
Fonte:
Maron MS, Mahmod M, Abd Samat AH, et al. Safety and Efficacy of Metabolic Modulation With Ninerafaxstat in Patients With Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 1:S0735-1097(24)06684-1. doi: 10.1016/j.jacc.2024.03.387. Epub ahead of print. leggi