Parkinson: Roche ha presentato i risultati a quattro anni di un’estensione in aperto di sei anni dello studio di Fase II “PASADENA” che valuta l’efficacia di prasinezumab
Attualmente non esistono terapie modificanti la malattia (DMT) commercializzate per la malattia di Parkinson (PD). In occasione del meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) 2024, Roche ha presentato i risultati a quattro anni di un’estensione in aperto di sei anni dello studio di Fase II “PASADENA” che valuta l’efficacia di PRX-002 (prasinezumab), un anticorpo monoclonale potenzialmente in grado di modificare la PD.
Il trattamento con prasinezumab – una terapia sperimentale progettata per impedire agli ammassi tossici di proteina alfa-sinucleina di diffondersi nel cervello – sembra rallentare la progressione dei sintomi motori nelle persone con malattia di Parkinson.
Patrik Brundin, responsabile dell’area terapeutica per i disturbi del movimento di Roche, che sta sviluppando la terapia insieme a Prothena Biosciences, ha presentato i risultati dell’analisi al meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) 2024 di quest’anno. L’analisi ha confrontato i risultati di uno studio clinico a lungo termine di prasinezumab con i dati di uno studio osservazionale sul mondo reale.
L’intervento è stato intitolato “Exploratory Analysis of PASADENA Open-label Extension Evaluating the Effect of Prasinezumab on the Progression of Motor Signs and Symptoms”.
Il Parkinson è caratterizzato dall’accumulo, nelle cellule nervose, di ammassi tossici della proteina alfa-sinucleina, che si ritiene svolgano un ruolo centrale nella malattia. Prasinezumab è una terapia a base di anticorpi che cerca di rallentare la progressione della malattia impedendo a questi grumi tossici di diffondersi nel cervello.
Come agisce il prasinezumab
Prasinezumab è un anticorpo monoclonale progettato per colpire l’α-sinucleina aggregata, una proteina implicata nella patogenesi del morbo di Parkinson (PD) e di altre α-sinucleinopatie, come la demenza a corpi di Lewy (DLB). Il Parkinson è caratterizzato dall’accumulo, nelle cellule nervose, di ammassi tossici della proteina alfa-sinucleina, che si ritiene svolgano un ruolo centrale nella malattia. Prasinezumab è una terapia a base di anticorpi che cerca di rallentare la progressione della malattia impedendo a questi grumi tossici di diffondersi nel cervello.
Lo studio PASADENA ha testato prasinezumab rispetto a un placebo
Lanciato nel 2017, lo studio di fase 2 PASADENA (NCT03100149) ha testato prasinezumab, somministrato tramite infusione endovenosa o intravenosa, in 316 adulti con Parkinson in fase iniziale. I partecipanti sono stati suddivisi casualmente in due gruppi, denominati inizio precoce e inizio ritardato.
Nel gruppo ad inizio precoce, i partecipanti sono stati trattati con prasinezumab una volta al mese per tutti i due anni dello studio. Nel frattempo, i partecipanti al gruppo a inizio ritardato hanno ricevuto un placebo per il primo anno dello studio, per poi iniziare a somministrare prasinezumab nel secondo anno.
Nel corso dello studio sono state utilizzate due diverse dosi di prasinezumab, anche se Brundin ha osservato che entrambe “si comportano esattamente allo stesso modo”, quindi sono state analizzate insieme.
L’obiettivo principale dello studio PASADENA era valutare se prasinezumab rallentasse la progressione dei sintomi del Parkinson rispetto al placebo nel primo anno di sperimentazione. I risultati, pubblicati nel 2022, hanno dimostrato che l’obiettivo non era stato raggiunto.
Dopo i due anni di studio, c’è stata un’interruzione del trattamento di alcuni mesi e poi tutti i partecipanti hanno potuto continuare a ricevere prasinezumab in un’estensione a lungo termine.
Una nuova analisi presentata l’anno scorso ha indicato che, sebbene la maggior parte dei pazienti abbia registrato un peggioramento dei sintomi motori nel corso dei tre anni di follow-up, la probabilità di progressione dei sintomi motori era inferiore nel gruppo che aveva iniziato precocemente il trattamento.
Questi risultati hanno dato credito all’idea che il prasinezumab a lungo termine possa contribuire a rallentare la progressione della malattia, anche se, secondo i ricercatori, sono necessarie ulteriori prove.
I risultati dello studio confrontati con i dati di uno studio della MJFF
Nella presentazione di Brundin alla riunione dell’AAN, i risultati del PASADENA e della sua estensione a lungo termine sono stati confrontati con i dati della Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) della Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (MJFF), uno studio osservazionale che raccoglie dati sulla malattia e sulla sua progressione.
Brundin e colleghi hanno utilizzato una tecnica chiamata “propensity score weighting” (ponderazione del punteggio di propensione), con la quale hanno selezionato in modo specifico i dati di individui del PPMI che erano simili ai partecipanti al PASADENA, con la differenza che i pazienti del PASADENA ricevevano prasinezumab, mentre quelli del PPMI no.
“Il risultato finale è che abbiamo ottenuto un bilanciamento delle caratteristiche demografiche e cliniche tra i partecipanti al PASADENA… [e] il braccio di controllo esterno del PPMI”, ha detto Brundin.
I ricercatori hanno confrontato in particolare i punteggi della terza parte della Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS), che misura la gravità dei sintomi motori.
Confronto PPMI con lo studio PASADENA: primo anno
Confrontando la coorte PPMI con il primo anno dello studio, non vi è alcuna differenza significativa nella progressione della malattia di Parkinson tra tutte le coorti, misurata dalla Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) parti I e II. Ciò è in linea con lo studio PASADENA che non ha raggiunto l’endpoint primario al primo anno, misurato dalla somma delle parti I, II e III della MDS-UPDRS. È importante notare che in questo primo anno non c’è stata progressione della PD nemmeno nel placebo PASADENA, come misurato dalle parti I e II dell’MDS-UPDRS.
Palmer prosegue: “Un potenziale effetto del trattamento sulla progressione della malattia può essere misurato solo quando i partecipanti al gruppo placebo progrediscono sufficientemente verso l’endpoint di interesse. Poiché ciò non è avvenuto nel primo anno dello studio PASADENA con gli endpoint secondari MDS-UPDRS parti I e II, questi endpoint non possono essere utilizzati per valutare l’effetto di PRX-002 sulla progressione della malattia per il primo anno. L’affidabilità della lettura del primo anno per l’endpoint primario è controversa. Inoltre, i risultati positivi della lettura del primo anno per l’endpoint secondario MDS-UPDRS Parte III suggeriscono che PRX-002 ha portato a un rallentamento della progressione della PD. Le incongruenze nei risultati del primo anno suggeriscono che l’estensione in aperto dello studio per ottenere risultati a più lungo termine era giustificata”.
Risultati dell’estensione in aperto a lungo termine
I risultati del follow-up a più lungo termine dell’estensione in aperto, annunciati all’AAN 2024, evidenziano un cambiamento significativo nell’effetto del trattamento a partire dai tre anni di trattamento. A intervalli di tre e quattro anni, la coorte trattata con PRX-002 ha mostrato una riduzione significativa della progressione motoria del PD, misurata dai punteggi MDS-UPDRS Parte II e Parte III, suggerendo che PRX-002 rallenta la progressione motoria del PD a lungo termine.
All’ultimo follow-up, i punteggi della gravità dei sintomi motori erano inferiori del 65% per i pazienti del gruppo early-start che avevano assunto prasinezumab per tutti e quattro gli anni di follow-up, rispetto ai punteggi del gruppo PPMI.
Una differenza ancora più marcata tra i gruppi è stata osservata per i punteggi MDS-UPDRS valutati quando i pazienti assumevano farmaci per il controllo dei sintomi, come la levodopa.
Se confrontiamo i dati di PASADENA … con quelli di PPMI su più endpoint relativi alla progressione motoria, notiamo un rallentamento della progressione.
Anche i punteggi della seconda parte dell’MDS-UPDRS, che valuta la capacità dei pazienti di funzionare nella vita quotidiana, hanno mostrato miglioramenti significativi con prasinezumab dopo diversi anni di follow-up. Dopo quattro anni di terapia, i punteggi erano in media inferiori del 40% rispetto ai pazienti del gruppo PPMI.
“Se confrontiamo PASADENA … con i dati del PPMI su più endpoint relativi alla progressione motoria, notiamo un rallentamento della progressione”, ha concluso Brundin.
Nel complesso, i risultati di questa analisi sono promettenti per prasinezumab come potenziale trattamento del Parkinson.
Commenti
Palmer spiega: “Oltre a indicare esiti positivi con PRX-002, i risultati ottenuti in seguito all’estensione dello studio PASADENA evidenziano che per misurare efficacemente il potenziale dei DMT sulla progressione dei sintomi motori riferiti dai pazienti, sull’attività funzionale della vita quotidiana e sulla progressione dei sintomi non motori, potrebbero essere necessari studi di durata superiore a un anno”.
Palmer conclude: “Essendo un’estensione esplorativa in aperto, i risultati presentati da Roche devono essere considerati ancora come preliminari. Tuttavia, se si considera che anche prima di questi ultimi risultati, PRX-002 era unanimemente molto apprezzato dai KOL, che erano fiduciosi sul suo potenziale come DMT in grado di offrire neuroprotezione, i recenti risultati dell’estensione di PASADENA aumentano notevolmente l’attesa per la conclusione di PADOVA, lo studio di Fase IIb in corso che sta valutando PRX-002”.
Inoltre, i KOL intervistati da GlobalData hanno espresso grandi speranze per gli anticorpi monoclonali che hanno come bersaglio l’alfa-sinucleina, come PRX-02, siano efficaci per modificare la progressione della malattia e offrire effetti neuroprotettivi.
Brundin ha però sottolineato che questo tipo di analisi presenta alcune limitazioni degne di nota, prima fra tutte il fatto che i risultati non sono affidabili come quelli di uno studio clinico in doppio cieco controllato con placebo.Negli studi in doppio cieco, né i ricercatori né i partecipanti sanno quale trattamento viene somministrato al paziente, se il farmaco in esame o il placebo.
Sviluppi futuri
Per raccogliere ulteriori dati su prasinezumab nel Parkinson, Roche sta conducendo un altro studio di fase 2b, chiamato PADOVA (NCT04777331), che dovrebbe concludersi alla fine del 2026.