Il trattamento con zerlasiran ha prodotto riduzioni sostenute delle concentrazioni di lipoproteina (a) [Lp(a)] fino a 1 anno in adulti con elevati livelli di Lp(a)
Il trattamento con zerlasiran ha prodotto riduzioni sostenute delle concentrazioni di lipoproteina (a) [Lp(a)] fino a 1 anno in adulti con elevati livelli di Lp(a), secondo nuovi dati di estensione dello studio di fase 1 APOLLO, pubblicati su “JAMA”.
«Zerlasiran produce una riduzione prolungata di Lp(a). Questo studio è stato progettato per determinare per quanto tempo l’agente potrebbe funzionare e qual è la dose giusta» scrivono gli autori, guidati da Steven E. Nissen, della Cleveland Clinic. «Questo pone le basi per un ulteriore sviluppo di quello che ora sarà in definitiva uno studio di fase 3».
Zerlasiran (sviluppato da Silence Therapeutics) è un piccolo RNA interferente (siRNA), o terapia di “silenziamento genico”. Blocca temporaneamente l’azione del gene LPA, che codifica per l’apolipoproteina(a), un componente dominante e limitante nella sintesi epatica della particella Lp(a).
Estensione dello studio APOLLO
APOLLO è uno studio a dose singola ascendente e a dose multipla in cui sono stati arruolati 32 adulti sani senza malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) ma con elevati livelli di Lp(a) e 36 pazienti con ASCVD e concentrazioni di Lp(a) =/> 150 nmol/L.
I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere o una singola dose sottocutanea di placebo e zerlasiran 300 mg o 600 mg, oppure due dosi di placebo e zerlasiran 200 mg a un intervallo di 4 settimane o 300 mg o 450 mg a un intervallo di 8 settimane.
I risultati della singola parte ascendente dello studio negli adulti sani, pubblicati su “JAMA” nel 2022, avevano mostrato che zerlasiran (ex SLN360) era ben tollerato e aveva abbassato la Lp(a) fino al 98%.
La nuova pubblicazione su “JAMA” riporta i risultati del follow-up esteso di 365 giorni dei partecipanti sani che hanno ricevuto le due dosi più alte di zerlasiran e con 201 giorni di follow-up per i pazienti con ASCVD a cui sono state somministrate due dosi.
Zerlasiran è risultato sicuro e ben tollerato, senza eventi avversi gravi. Sono state osservate reazioni al sito di iniezione da lievi a moderate, principalmente durante le prime 24 ore dopo la somministrazione del farmaco. Aumenti della proteina C-reattiva sono stati osservati a 24 ore, ma non erano più presenti a 7 giorni.
Sufficienti quattro somministrazioni all’anno
Le riduzioni delle concentrazioni di Lp(a) hanno mostrato effetti massimi dopo due dosi da 300 mg, con poca differenziazione tra le dosi da 300 mg e 450 mg. La variazione mediana rispetto al basale delle concentrazioni sieriche di Lp(a) 365 giorni dopo le dosi singole per placebo, 300 mg e 600 mg è stata rispettivamente del +14%, -30% e -29%.
La variazione mediana massima rispetto al basale dopo due dosi di placebo, 200 mg, 300 mg e 450 mg è stata del +7%, -97%, -98% e -99%, attenuandosi rispettivamente allo 0,3%, -60%, 90% e 89% dopo 201 giorni. «Abbiamo imparato che il farmaco ha una durata d’azione prolungata e abbiamo trovato la dose giusta» riportano Nissen e colleghi.
«Abbiamo scoperto che non c’è quasi nessuna differenza tra le dosi da 300 mg e quelle da 450 mg. Questo è importante perché si tende sempre a usare la dose più bassa di un farmaco che eserciterà l’effetto. E ora sappiamo che possiamo dare 300 mg, probabilmente ogni 12 settimane – il che equivale a solo quattro volte all’anno – e produrre una riduzione di oltre il 90% di Lp (a)» aggiungono.
Altri tre piccoli RNA interferenti in fase 3
Il mese scorso, l’azienda ha riportato dati positivi a 36 settimane da ALPACAR-360, lo studio di fase 2 in corso su zerlasiran in adulti con livelli basali di Lp(a) =/> 125 nmol/L ad alto rischio di eventi ASCVD. Nissen e colleghi osservano che il 20% della popolazione mondiale ha livelli elevati di Lp(a) e che questo è una «causa importante» per l’ASCVD prematura a livello globale. «Zerlasiran è una delle numerose nuove terapie in fase di sviluppo per l’aumento della Lp(a), che storicamente è stato un disturbo incurabile» affermano.
Robert S. Rosenson, professore di medicina presso la Icahn School of Medicine at Mount Sinai di New York, rileva che i dati su zerlasiran sono «in linea con quelli che vediamo con altri inibitori del siRNA in cui si ottiene una completa inibizione di Lp(a)». «Gli inibitori dell’RNA hanno una lunga durata e sono davvero il futuro del trattamento con Lp(a)» commenta.
Altri due farmaci a base di RNA mirati a Lp(a) sono già in fase 3 (pelacarsen e olpasiran) e un terzo (lepodisiran) entrerà in fase 3 quest’estate. Quindi zerlasiran «potrebbe essere il quarto sul mercato» osserva Rosenson.
Fonte:
Nissen SE, Wolski K, Watts GF, et al. Single Ascending and Multiple-Dose Trial of Zerlasiran, a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Apr 8:e244504. doi: 10.1001/jama.2024.4504. Epub ahead of print. leggi