Il trattamento con losmapimod per i pazienti con distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) non ha portato a eventi avversi gravi in tre studi clinici
Il trattamento con losmapimod per i pazienti con distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) non ha portato a eventi avversi gravi in tre studi clinici, secondo un poster presentato a Denver nel corso del meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN).
«Si tratta della terza distrofia muscolare più comune [dopo le distrofie muscolari di Duchenne e Becker e la distrofia miotonica] e colpisce circa 20.000 persone negli Stati Uniti, ma il numero non è esattamente noto perché non tutti i pazienti sono diagnosticati geneticamente» ha detto Michaela Levitchi Benea, direttore esecutivo medical affairs della Fulcrum Therapeutics (azienda biotecnologica con sede nel Massachusetts). «Non esiste un trattamento per questa malattia» ha aggiunto.
Le caratteristiche della patologia e dell’agente sperimentale
La maggior parte dei casi della patologia si manifesta entro i 20 anni. La FSHD è caratterizzata da debolezza dei muscoli facciali e del cingolo scapolare. Il decorso è variabile. La diagnosi si basa sull’analisi del DNA. Il trattamento è sintomatico, di solito con fisioterapia.
Si tratta di una malattia autosomica dominante. In circa il 98% dei pazienti, la FSHD è causata da una delezione sul braccio lungo del cromosoma 4, al locus 4q35. Fino al 30% dei casi la mutazione è de novo (sporadica) anziché ereditaria.
Per affrontare il problema della mancanza di un trattamento, Levitchi Benea e colleghi hanno voluto valutare – nella FSHD – la sicurezza e la tollerabilità di losmapimod, una piccola molecola inibitrice di p38 alfa/beta MAPK, in un solo studio di fase 1 completato e in due studi di fase 2 in corso nei rispettivi periodi di estensione in aperto. Fulcrum Therapeutics ha identificato gli inibitori di p38α/β MAPK come potenti soppressori dell’espressione di DUX4, la cui de-soppressione è accettata come causa della FSHD.
Positivo rapporto rischio/beneficio in fase 1 e 2
Gli studi hanno incluso 108 partecipanti adulti con una conferma geneticamente diagnosticata della condizione, un punteggio di gravità clinica da 2 a 4 e che sono stati sottoposti a risonanza magnetica per biopsia muscolare.
Nello studio clinico di fase 1 (FIS 001-2018), ai partecipanti è stato somministrato losmapimod alla dose di 7,5 mg o 15 mg o placebo in rapporto 2:2:1 per via orale due volte al giorno per 14 giorni, con un’estensione in aperto, a dose ripetuta, per 14 giorni in cui a cinque partecipanti sono stati somministrati 15 mg di losmapimod due volte al giorno.
Nello studio FIS-001-2019 (fase 2 OLE, 52 settimane), a 14 individui sono state somministrate compresse da 15 mg di losmapimod due volte al giorno, seguite da un periodo di estensione che includeva 12 partecipanti. L’altro studio di fase 2 FIS-002-2019 (ReDUX4, 48 settimane) ha visto 80 partecipanti randomizzati 1:1 a ricevere almeno una dose di losmapimod 15 mg due volte al giorno per un massimo di 96 settimane oppure placebo.
Gli eventi avversi osservati durante gli studi sono stati di gravità da lieve a moderata e la maggior parte di questi si è risolta con il proseguimento della somministrazione. Gli eventi più comuni riportati sono stati eczema, secchezza cutanea, aumento dell’alanina aminotransferasi, eruzioni cutanee, cefalea e mialgia.
La somministrazione è stata sospesa per 14 giorni in quattro partecipanti (3 in FIS 001-2019 e 1 in FIS-002-2019) a causa di COVID-19. I dati hanno inoltre rivelato l’assenza di eventi avversi gravi correlati al farmaco, decessi, interruzioni dovute a eventi avversi o cambiamenti clinicamente significativi nei segni vitali o nei risultati clinici di laboratorio negli studi.
«Con la nostra attuale valutazione del rapporto rischio-beneficio su losmapimod, continueremo a sviluppare il farmaco per il trattamento della distrofia muscolare facio-scapolo-omerale» ha detto Levitchi Benea. «Stiamo cercando di generare più dati da studi di fase 3 (pianificata) e dagli studi di estensione».
I punti chiave emersi dagli studi
- La sicurezza e la tollerabilità di losmapimod sono state valutate in 108 persone con distrofia muscolare facio-scapolo-omerale.
- Non sono stati registrati eventi avversi gravi o interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi.
Fonte:
Levitchi Benea M, et al. Safety and tolerability data with losmapimod in FSHD. American Academy of Neurology annual meeting, 2024. Denver.