L’utilizzo di inclisiran il prima possibile nella cura di pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) è associato a un abbassamento sostenuto del colesterolo LDL
L’utilizzo di inclisiran il prima possibile nella cura di pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) è associato a un abbassamento sostenuto del colesterolo LDL per 1 anno rispetto alle cure abituali, secondo i risultati dello studio clinico VICTORION-INITIATE, presentati ad Atlanta nel corso della sessione scientifica 2024 dell’American College of Cardiology (ACC) e pubblicati contemporaneamente sul “Journal of the American College of Cardiology”.
I dati «dimostrano il valore clinico dell’inizio precoce della somministrazione di inclisiran nel percorso di trattamento ed evidenziano l’urgente necessità di migliorare le cure abituali per i pazienti statunitensi con ASCVD» ha affermato Michael J. Koren, del Jacksonville Center for Clinical Research.
Gli studi hanno dimostrato la sostanziale capacità della terapia a piccolo-RNA interferente di abbassare i livelli di colesterolo LDL, in particolare dopo sole due iniezioni l’anno. Tuttavia, i problemi di costo e di accesso si sono rivelati ostacoli per il nuovo farmaco, che è stato approvato per l’uso negli Stati Uniti per i pazienti con ASCVD o ipercolesterolemia familiare nel 2021.
Il messaggio principale di VICTORION-INITIATE «è che dobbiamo operare meglio come cardiologi clinici nello spiegare alle persone l’urgenza di questo intervento» ha detto Koren. «C’è molto lavoro da fare in questo senso. L’inerzia clinica è un problema difficile».
Sergio Kaiser, dell’Università Statale di Rio de Janeiro (Brasile), commentando lo studio, ha trasmesso un simile ‘take-home message’. «Nei pazienti in prevenzione secondaria ad alto rischio cardiovascolare, occorre iniziare immediatamente la terapia di combinazione con statine ed ezetimibe e possibilmente dosi di statine tollerate al massimo» ha detto. «E se non raggiungono gli obiettivi LDL, inclisiran sarebbe una strategia molto interessante per migliorare l’aderenza. Non c’è dubbio». Tuttavia, ha osservato Kaiser, l’accesso a inclisiran è un grosso problema.
Akl Fahed, del Massachusetts General Hospital di Boston, che non è stato coinvolto nello studio, ha detto che la sfida finanziaria non è nuova. «Come tutti i nuovi farmaci in cardiologia, il costo è un problema» ha affermato. Tuttavia, qualora farmaci come l’inclisiran fossero disponibili per molti, Fahed ha detto che vorrebbe vederli usati più spesso nella pratica clinica di routine. «Come cardiologo interventista, purtroppo vedo molti di questi pazienti che continuano a tornare per altre procedure dopo una rivascolarizzazione iniziale a causa del fallimento di un adeguato abbassamento delle LDL» ha osservato.
«La titolazione dei farmaci è più facile a dirsi che a farsi, e in un contesto reale, facciamo un lavoro non sempre appropriato. Con un’iniezione due volte all’anno, inclisiran offre l’opportunità di garantire l’abbassamento delle LDL» ha aggiunto.
I dettagli dello studio VICTORION-INITIATE
Per lo studio, Koren e colleghi hanno randomizzato 450 pazienti con ASCVD (30,9% femmine; età media 67 anni; 12,4% neri; 15,3% ispanici) che stavano assumendo statine massimamente tollerate alle cure abituali con o senza inclisiran (iniezioni da 284 mg ai giorni 0, 90 e 270). I pazienti sono stati trattati in 45 centri in 20 stati degli Stati Uniti e il 4,3% del braccio di cura abituale ha finito per ricevere inclisiran.
Il colesterolo LDL medio al basale era di 97,4 mg/dL e il 97,1% dei pazienti aveva un’assicurazione sanitaria. In particolare, mentre solo un quarto dei pazienti in generale ha riportato intolleranza alle statine, il 90% ha assunto statine al basale, ma solo cinque pazienti (1,1%) stavano assumendo ezetimibe.
I pazienti trattati inizialmente con inclisiran hanno fatto registrare maggiori cali dei livelli di colesterolo LDL rispetto a quelli trattati con la cura abituale al giorno 330 (60% vs 7%; P < 0,001). I tassi di sospensione delle statine erano comparabili tra i gruppi (6% vs 16,7%), che rientravano nel margine del 15% fissato per la non inferiorità.
Più di due terzi dei soggetti nel braccio inclisiran (69,8%) ha raggiunto un calo superiore al 50% del colesterolo LDL entro il giorno 330 rispetto a solo il 5,3% di quelli assegnati alle cure abituali (P < 0,001). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti randomizzati al primo braccio “inclisiran-first” rispetto alle cure abituali ha raggiunto livelli di colesterolo LDL inferiori a 70 mg/dL (81,8% vs 22,2%) e inferiori a 55 mg/dL (71,6% vs 8,9%; P < 0,001 per entrambi).
La strategia inclisiran-first è stata anche associata a cali significativi del colesterolo totale, del colesterolo non-HDL, del colesterolo lipoproteico a bassissima densità (VLDL), dei trigliceridi, dell’apoB e dell’Lp(a), nonché a un aumento del colesterolo HDL.
Mentre i tassi di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE: 62,8% vs 53,7%) – incluso COVID-19 – e TEAE gravi (11,5% vs 13,4%) erano simili tra la popolazione inclisiran e quella in cura abituale, quelli correlati al sito di iniezione, compresi gli eventi che hanno portato alla sospensione del trattamento, erano più comuni dopo il trattamento con inclisiran. Durante la sessione, Koren ha sottolineato che ciò che è accaduto ai pazienti nel braccio di cura abituale «non è necessariamente la migliore pratica, ma è effettivamente ciò che sta accadendo».
Come gli aspetti socioeconomici influiscono sui trattamenti
Fahed ha detto che i risultati di riduzione delle LDL che lo studio ha ottenuto con inclisiran sono stati «notevoli, ma non sorprendenti». Ma i bassi tassi di interruzione delle statine in questa coorte erano inaspettati, ha aggiunto. «Sono rimasto anche sorpreso da quanto sia andato male il gruppo di controllo con solo il 7% di riduzione dei livelli di LDL. Mi chiedo se parte di ciò sia correlato allo scarso accesso con altri farmaci come l’ezetimibe nella popolazione dello studio, che includeva una grande percentuale di partecipanti provenienti da uno status economico più basso e da minoranze sottorappresentate».
Anche Kaiser è rimasto colpito dal basso tasso di uso di ezetimibe nel VICTORION-INITIATE, sottolineando «un tale sottoutilizzo di un farmaco così economico» e facendo notare che ezetimibe era disponibile come generico durante il periodo di studio.
I risultati sono ovviamente buoni con l’inclisiran, ma la frustrazione legata all’accesso significa che questi benefici non possono ancora essere raggiunti dalla maggior parte della popolazione, ha lamentato Kaiser. «Sappiamo che le malattie cardiovascolari colpiscono molte persone che vivono nei paesi in via di sviluppo e che queste hanno un accesso economico limitato all’assistenza sanitaria» ha detto.
Mentre la comunità attende di vedere i risultati cardiovascolari e i dati di sicurezza a lungo termine previsti con lo studio ORION-4, Fahed ha detto che vorrebbe anche vedere «più dati di costo-efficacia che aiuteranno a incentivare i pagatori».
Kaiser si è detto d’accordo. «Quando abbiamo dati da studi sugli esiti con inclisiran, questo può spingere la FDA a raccomandarlo come una buona strategia per ridurre gli esiti cardiovascolari. Poi forse ci sarà più copertura da parte delle compagnie assicurative».
Fonte:
Koren MJ, Rodriguez F, East C, et al. An Inclisiran First Strategy vs Usual Care in Patients with Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 1:S0735-1097(24)06624-5. doi: 10.1016/j.jacc.2024.03.382. Epub ahead of print. leggi