Un nuovo candidato al trattamento per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), costituito da una combinazione di due farmaci: ciprofloxacina e celecoxib
Un nuovo candidato al trattamento per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), costituito da una combinazione di due farmaci già approvati separatamente dalla FDA, ha raggiunto i suoi endpoint primari di sicurezza e secondari nello studio di fase IIb PARADIGM. I risultati sono stati presentati a Denver, nel corso del meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) 2024.
I pazienti affetti da SLA trattati con PrimeC – una formulazione composta da ciprofloxacina e celecoxib – hanno avuto risultati di sicurezza simili a quelli trattati con placebo, ha riferito Merit Cudkowicz, del Massachusetts General Hospital di Boston.
Inoltre, i punteggi della ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-RS) sembrava favorire PrimeC a 6 mesi. In un’analisi intention-to-treat, la differenza tra i gruppi nei punteggi ALSFRS-R aggiustati non era significativa (2,23 punti, P=0,12) ma in un’analisi per protocollo a 6 mesi, una differenza del 37,4% a favore di PrimeC è risultata statisticamente significativa (3,22 punti, P=0,03).
Il meccanismo d’azione della combinazione
PrimeC è progettato per affrontare in modo sinergico diversi meccanismi patologici chiave della SLA, tra cui la neuroinfiammazione, l’accumulo di ferro e la disregolazione del metabolismo dei microRNA, ha osservato Cudkowicz. Un piccolo studio di fase IIa ha dimostrato che il trattamento aveva un profilo di sicurezza favorevole e ha suggerito che potrebbe rallentare il declino funzionale e respiratorio nella SLA.
In particolare, la SLA è una grave malattia neurodegenerativa caratterizzata da un progressivo deterioramento dei motoneuroni, che porta alla paralisi muscolare e, infine, alla morte entro 2-5 anni dall’esordio. La patogenesi della SLA non è completamente chiarita e coinvolge molteplici vie fisiopatologiche, tra cui la neuroinfiammazione, l’accumulo di ferro, la disregolazione del metabolismo dei microRNA e proteine leganti l’RNA aberranti.
La natura multifattoriale della malattia e la mancanza di una chiara patogenesi principale indicano una combinazione di percorsi, che contribuiscono alla neurodegenerazione nella SLA, una patogenesi multifattoriale che richiede una terapia multi-target. PrimeC è una formulazione combinata composta da dosi uniche di ciprofloxacina e celecoxib, che mirano a inibire sinergicamente la progressione della SLA affrontando le tre patologie sopra menzionate.
La ciprofloxacina è un antibiotico fluorochinolonico che ha dimostrato di legare la proteina legante l’RNA TRBP, facilitandone l’associazione con il complesso di carico RISC, regolando l’elaborazione dei microRNA. Lo squilibrio in questi processi si osserva nella SLA e in altre malattie neurodegenerative. La ciprofloxacina è anche un chelante del ferro. Esistono vari esempi di chelanti del ferro che riducono le riserve di ferro nel cervello che sono neuroprotettivi nelle malattie neurodegenerative.
Celecoxib è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) noto soprattutto per la sua inibizione selettiva della COX-2, con ulteriori meccanismi indipendenti dalla COX-2 responsabili della sua azione antinfiammatoria. Celecoxib non è risultato benefico nella SLA se somministrato a dosi elevate come agente singolo. Tuttavia, gli studi preclinici che combinano celecoxib con ciprofloxacina hanno mostrato un effetto sinergico, con benefici per la funzione motoria, nonché per la morfologia delle cellule del SNC.
«La ciprofloxacina – e in realtà, tutti gli antibiotici di questa classe – ha dimostrato di regolare il microRNA e funziona anche sull’accumulo di ferro» ha sintetizzato Cudkowicz. «Il celecoxib agisce sull’infiammazione» ma quando conferito come agente unico in un precedente studio sulla SLA non ha mostrato benefici.
Disegno e risultati dello studio PARADIGM
In PARADIGM i pazienti con SLA familiare o sporadica sono stati randomizzati a PrimeC (45 persone) o placebo (23 persone) in Canada, Italia e Israele per 6 mesi. L’analisi intention-to-treat si è basata su 68 persone e l’analisi per protocollo si è basata su 62. Tutti i partecipanti avevano una capacità vitale lenta (SVC) di almeno il 60% al momento dell’arruolamento.
Sia nel gruppo PrimeC che in quello placebo, il 60% dei partecipanti erano uomini. L’età media nel gruppo PrimeC era di 59 anni; nel braccio placebo, era 55. Circa il 90% dei partecipanti era in trattamento con riluzolo. Gli endpoint primari erano la sicurezza e la tollerabilità, definite come il tempo all’interruzione o al completamento del trattamento assegnato nel periodo in doppio cieco. «La tollerabilità è stata abbastanza buona, con la maggior parte dei partecipanti sia nel gruppo attivo che in quello placebo che ha completato lo studio» ha detto Cudkowicz.
Tutti gli eventi avversi sono stati lievi, transitori e attesi, ha sottolineato. Nell’arco di 6 mesi, la differenza media SVC prevista aggiustata è stata del 17,2% (P=0,39) nel set di dati per protocollo e del 13,3% (P=0,5) nel set di dati intention-to-treat, a favore di PrimeC.
I trend relativi alla presenza della catena leggera del neurofilamento (NfL) – biomarker liquorale ed ematico di malattia neurodegenerativa – hanno suggerito una piccola diminuzione nell’arco di 6 mesi nel gruppo trattato con PrimeC.
Questi risultati indicano che PrimeC è sicuro e può avere un effetto positivo sugli esiti clinici della SLA, ha affermato Cudkowicz. «Abbiamo visto un rallentamento significativo della progressione della malattia nel 37% nella popolazione per protocollo» ha sottolineato. I dati hanno supportato il passaggio a uno studio registrativo di fase III, ha aggiunto Cudkowicz. Ulteriori analisi dei biomarcatori, tra cui i biomarcatori di efficacia TDP-43 e prostaglandina 2, possono aiutare a far luce sui risultati clinici, ha detto.
PrimeC è in fase di studio anche nella malattia di Parkinson e in quella di Alzheimer, secondo NeuroSense Therapeutics, azienda sviluppatrice di farmaci. L’arruolamento nello studio di fase II sull’Alzheimer è in corso.
Fonte:
Cudkowicz M, et al “PrimeC, an oral candidate for amyotrophic lateral sclerosis, meets primary safety and secondary end points in the phase 2b PARADIGM trial” AAN 2024. Denver (USA).