L’azitromicina per i neonati prematuri che necessitano di supporto respiratorio non è in stata in grado di migliorare i tassi di sopravvivenza senza displasia broncopolmonare
L’azitromicina per i neonati prematuri che necessitano di supporto respiratorio non è in stata in grado di migliorare i tassi di sopravvivenza senza displasia broncopolmonare moderata o grave a 36 settimane di età gestazionale, sebbene si sia dimostrata sicura. Questo il responso del trial clinico AZTEC, pubblicato su the Lancet Respiratory Medicine, che depone a sfavore della raccomandazione d’impiego profilattico di azitromicina nella pratica clinica.
Razionale e obiettivo dello studio
La displasia broncopolmonare, rappresenta una condizione clinica comune tra i neonati nati prematuri ed è associata ad una serie di esiti avversi, tra cui il rischio di sviluppo precoce di malattia polmonare cronica ostruttiva e una morbilità che dura tutta la vita.
“Poiché l’aumento dell’uso di antibiotici nei neonati pretermine è associato ad un aumento della morbilità (ad esempio, a causa dell’enterocolite necrotizzante), ad un aumento della mortalità e ad un aumento della resistenza microbica agli antibiotici – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio, è necessario usare cautela nell’uso profilattico dell’azitromicina in questa popolazione vulnerabile per prevenire lo sviluppo di displasia broncopolmonare”.
I ricercatori hanno ipotizzato che colpire la colonizzazione di Ureaplasma spp – un agente patogeno comune nelle vie respiratorie dei neonati pretermine – e l’infiammazione polmonare precoce potesse aiutare a prevenire la displasia broncopolmonare, data la loro nota associazione con la grave patologia polmonare.
Azitromicina è un macrolide che si è dimostrato efficace contro Ureaplasma spp ed è dotato anche di proprietà antiinfiammatorie. Una metanalisi pubblicata nel 2014 veva suggerito che l’antibiotico potesse essere utile nel prevenire la displasia broncopolmonare o la morte dei neonati pretermine, anche se una meta-analisi più recente, ha concluso, con prove di ridotta evidenza, che il beneficio era limitato ai pazienti con colonizzazione da Ureaplasma, richiedendo uno studio adeguatamente dimensionato dal punto di vista numerico e statistico per avere conferme o smentite di quanto osservato.
Per dirimere la questione è stato disegnato il trial AZTEC, che si è proposto l’obiettivo di verificare se azitromicina fosse in grado di migliorare la sopravvivenza senza lo sviluppo di displasia broncopolmonare fisiologicamente definita moderata o grave nei neonati pretermine.
Disegno dello studio e risultati principali
AZTEC (Azithromycin Therapy for Prevention of CLD) ha reclutato 796 neonati pretermine (<30 settimane di gestazione) che entro 72 ore dalla nascita necessitavano di supporto respiratorio non invasivo o invasivo.
I partecipanti sono stati arruolati da 28 unità terziarie di terapia intensiva neonatale nel Regno Unito e randomizzati, secondo uno schema 1:1, a trattamento con azitromicina (20 mg/kg al giorno per 3 giorni, poi 10 mg/kg per 7 giorni) o a un placebo corrispondente. Gli aspirati endotracheali e nasofaringei sono stati utilizzati per prelevare campioni respiratori al fine di analizzare la presenza di Ureaplasma spp.
I neonati avevano un’età gestazionale mediana di 27 settimane al momento della nascita e un peso mediano alla nascita di 895 g. La maggior parte (56%) era di sesso maschile e il 59% era nato con taglio cesareo. Oltre l’80% necessitava di ricorso alla ventilazione invasiva prima della randomizzazione.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla sopravvivenza senza displasia broncopolmonare moderata o grave a 36 settimane di età gestazionale. A questo punto, il 91% dei neonati del gruppo azitromicina era vivo rispetto al 92% di quelli del gruppo placebo (P=0,69); i tassi di displasia broncopolmonare moderata o grave erano rispettivamente del 54% e del 51% (P=0,48).
Tra gli endpoint secondari principali considerati vi erano, invece, la mortalità, il tasso d’impiego di steroidi postnatali, le infezioni nosocomiali e l’enterocolite necrotizzante.
Passando ai risultati e considerando, in primis, l’endpoint primario, è emerso che la sopravvivenza senza displasia broncopolmonare si è verificata in 166 (42%) dei 394 neonati del gruppo di intervento e in 179 (45%) dei 402 del gruppo placebo (OR aggiustato [aOR]: 0,84; IC95%: 0,55-1,29, p=0,43).
Un’altra informazione importante emersa dallo studio è che la colonizzazione polmonare di Ureaplasma spp non ha influenzato l’effetto del trattamento.
Quasi tutti gli endpoint secondari non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi azitromicina e placebo:
– ventilazione invasiva (mediana 49 vs 48 giorni, rispettivamente)
– ventilazione non invasiva (mediana 23 giorni per ciascun gruppo)
– Impiego postnatale di corticosteroidi postnatali (43% in ciascun gruppo)
– dotto arterioso pervio trattato (37% vs 40%)
– infezione nosocomiale trattata (65% vs 62%)
– emorragia intraventricolare grave (14% vs 13%)
– enterocolite necrotizzante grave (14% vs 15%)
Una riduzione significativa dei tassi di retinopatia della prematurità trattata è stata osservata nei sopravvissuti assegnati all’azitromicina (4% vs 7%), ma non quando l’evento fatale era incluso nell’outcome.
Passando alla safety, i ricercatori hanno definito il profilo di sicurezza dell’azitromicina “rassicurante”, con sette eventi avversi gravi (cinque gravi) osservati nel gruppo di intervento a fronte di sei eventi nel gruppo placebo (due gravi). Una proporzione simile di eventi avversi cardiaci si è verificata nei due gruppi e l’unico caso di stenosi pilorica nel gruppo azitromicina è risultato essere in linea con i tassi previsti.
Considerazioni conclusive
Lo studio AZTEC ha dimostrato definitivamente che l’impiego di azitromicina precoce a scopo profilattico nei neonati pretermine ad alto rischio di sviluppare displasia broncopolmonare non è efficace. Quanto osservato in questo trial, pertanto, risulta in linea con le conclusioni di una revisione sistematica del 2021, che non suggeriva l’efficacia di azitromicina nel ridurre i tassi di outcome combinato “displasia broncopolmonare-mortalità”. Poiché l’aumento dell’impiego di antibiotici nei neonati pretermine è associato ad un aumento della morbilità (ad esempio, a causa dell’enterocolite necrotizzante), ad un aumento della mortalità e ad un aumento della resistenza microbica agli antibiotici, è necessario usare con cautela l’azitromicina a scopo profilattico in questa popolazione vulnerabile per prevenire lo sviluppo di displasia broncopolmonare.
Bibliografia
Lowe J, et al “Azithromycin therapy for prevention of chronic lung disease of prematurity (AZTEC): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial” Lancet Respir Med 2024; DOI:10.1016/S2213-2600(24)00079-1.
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