I risultati degli studi di fase III DISSOLVE 1 e 2, hanno fornito prove della sua efficacia in termini di riduzione significativa dei valori medi di uricemia nella gotta cronica
I risultati degli studi di fase III DISSOLVE 1 e 2, presentati al congresso annuale della British Society of Rheumatology, hanno dimostrato non solo la buona tollerabilità di SEL-212, una uricasi sperimentale, ma hanno fornito prove della sua efficacia in termini di riduzione significativa dei valori medi di uricemia nel tempo, di miglioramento di alcuni outcome riferiti dai pazienti (punteggi SF-36 e HAQ-DI) e di riduzione del numero di articolazioni dolenti e tumefatte.
Come funziona e a cosa serve SEL-212
Come è noto, la presenza di livelli di uricemia (sUA) ≥6,8 mg/dL spesso porta a gravi manifestazioni cliniche nella gotta refrattaria alla terapia convenzionale. La somministrazione di uricasi, un enzima non umano che catalizza la conversione dell’acido urico in allantoina idrosolubile, è emersa come terapia per il trattamento dei pazienti con gotta refrattaria ai trattamenti convenzionali. I prodotti a base di uricasi attualmente approvati, tuttavia, sono immunogenici, il che comporta una diminuzione dell’efficacia con lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (ADA) e maggiori problemi di sicurezza.
SEL-212 è un nuovo farmaco di combinazione attualmente in fase di sperimentazione clinica, progettato per ridurre i livelli di uricemia (SU) nelle persone affette da gotta cronica refrattaria, riducendo potenzialmente i depositi tissutali di acido urico che, se non trattati, possono portare ad attacchi debilitanti di gotta e a deformità articolare.
SEL-212 è costituito da pegadricasi, l’uricasi pegilata brevettata da Selecta, in co-somministrazione con ImmTOR, progettato per attenuare la formazione di anticorpi anti-farmaco (ADA). Gli ADA si sviluppano a causa dell’innescarsi di risposte immunitarie indesiderate ai farmaci biologici che ne riducono l’efficacia e la tollerabilità, un problema riscontrabile con diversi trattamenti biologici e stati patologici, tra cui la gotta cronica refrattaria.
Obiettivi degli studi DISSOLVE I e II
Lo scopo degli studi DISSOLVE I (condotto negli Usa) e DISSOLVE II (condotto a livello globale) è stato quello di valutare la sicurezza/efficacia di SEL-212 in pazienti adulti con gotta refrattaria.
Gli studi DISSOLVE, nello specifico, erano due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, che hanno valutato la combinazione di SEL-110 a 0,15 mg/kg [dose elevata] o 0,1 mg/kg [dose ridotta] con SEL-037 (0,2 mg/kg) – la sola uricasi pegilata non somministrata insieme a ImmTor – nella gotta refrattaria. Gli outcome a sei mesi comprendevano la riduzione di sUA, il numero di articolazioni dolenti e tumefatto, l’impatto dei tofi e la qualità di vita dei pazienti correlata alla salute e la sicurezza.
I risultati degli studi
Lo studio DISSOLVE I aveva incluso 112 pazienti (96% maschi, 66% di età ≥50 anni, mentre lo studio DISSOLVE II aveva reclutato 153 partecipanti (97% maschi, 72% ≥50 anni), aventi un’età media di 55 anni.
Il 57% dei pazienti dello studio DISSOLVE I e il 67% di quelli dello studio DISSOLVE II presentava dei tofi al basale e il tempo trascorso dalla diagnosi di gotta era pari a 12,9 anni nel primo studio e a 11 anni nel secondo.
Dall’analisi dei dati è emerso che entrambe le dosi di SEL-212 hanno ridotto significativamente i livelli medi di sUA rispetto al placebo nell’arco di 6 mesi (5,2-5,6 mg/dL nello studio DISSOLVE I e 3,3-4,5 mg/dL nello studio DISSOLVE II, p < 0,001 per tutti), con riduzioni marcate durante il primo periodo di trattamento.
Nello studio DISSOLVE II, sono diminuite significativamente le articolazioni dolenti dal basale a sei mesi nei gruppi ad alto e basso dosaggio (8,1 articolazioni, p = 0,003; 9,2 articolazioni, p < 0,001, rispettivamente) rispetto al placebo (4,4 articolazioni).
Anche le tumefazioni articolari si sono ridotte significativamente con SEL-212 ad alto dosaggio (5,7 articolazioni, p = 0,013) rispetto al placebo (3,4 articolazioni).
Si sono registrati miglioramenti significativi nel punteggio relativo alla componente fisica del questionario SF-36 sulla qualità della vita con entrambe le dosi di SEL-212 rispetto al placebo (p ≤ 0,01), mentre l’HAQ-DI è migliorato significativamente con la bassa dose rispetto al placebo (p = 0,018) nello studio DISSOLVE II.
Nello studio DISSOLVE I, inoltre, sono stati documentati trend non statisticamente significative a favore di SEL-212 per tutti gli endpoint secondari considerati.
Quanto osservato si spiegherebbe, secondo gli autori degli studi, con la minore dimensione del campione di pazienti e il carico di sintomi più lieve al basale dei pazienti dello studio DISSOLVE I rispetto a quelli dello studio DISSOLVE II.
Quanto alla safety, infine, si sono registrate reazioni all’infusione nel 3,4% dei pazienti dei due studi trattati al dosaggio di SEL-212 più elevato.
Informazioni sullo sviluppo del farmaco
Sobi ha ottenuto la licenza per lo sviluppo di SEL-212 da Selecta nel giugno 2020 ed è responsabile delle attività di sviluppo, regolatorie e commerciali in tutti i mercati al di fuori della Cina. Selecta è responsabile della produzione di ImmTOR. Il programma di Fase 3 per SEL-212 è stato gestito da Selecta e finanziato da Sobi. In base ai termini dell’accordo con Sobi, Selecta avrà diritto a ricevere delle royalties a due cifre sulle vendite del farmaco candidato per il trattamento della gotta cronica refrattaria.
Che cosa si intende per gotta cronica refrattaria
La gotta cronica refrattaria ai farmaci convenzionali è una condizione dolorosa e debilitante nelle persone con livelli di SU superiori a 6 mg/dL, e che si caratterizza per diverse recidive annuali che possono dal luogo allo sviluppo di masse nodulari di cristalli di acido urico note come tofi. Livelli elevati di SU sono stati associati a malattie del cuore, del sistema vascolare, del metabolismo, dei reni e delle articolazioni.
Bibliografia
Baraf HSB et al. Gout symptom improvements and patient outcomes with SEL-212 in gout refractory to conventional therapy: DISSOLVE I & II phase 3, double-blind, placebo-controlled clinical trials. Poster P084; BSR 2024