Tumore gastrico: cadonilimab e chemioterapia migliorano sopravvivenza


Tumore gastrico:  benefici dal trattamento di prima linea con cadonilimab, un anticorpo bispecifico che agisce come inibitore dei checkpoint immunitari, più la chemioterapia

tumore gastrico

In pazienti con tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea in fase avanzata, il trattamento di prima linea con cadonilimab, un anticorpo bispecifico che agisce come inibitore dei checkpoint immunitari, più la chemioterapia ha migliorato in modo significativo i dati di sopravvivenza rispetto alla chemioterapia da sola, risultando un possibile nuovo standard di cura. È quanto hanno riscontrato Jiafu Ji, del Peking University Cancer Hospital & Institute di Pechino, e colleghi all’analisi ad interim dei dati dello studio di fase 3 COMPASSION-15, presentato all’ultimo congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR), tenutosi a San Diego, in California.

La sopravvivenza globale (OS) mediana è aumentata, passando da 10,8 mesi con la sola chemioterapia a 15 mesi con l’aggiunta di cadonilimab, che blocca contemporaneamente PD-1 e CTLA-4. I risultati hanno favorito in modo significativo il braccio dello studio trattato con la combinazione indipendentemente dal valore di espressione di PD-L1 misurato con il Combined Positive Score (CPS), ovvero <5 o ≥5.

La frequenza di eventi avversi correlati al trattamento è risultata simile tra il braccio trattato con la combinazione di immuno e chemioterapia e quello sottoposto solo alla chemioterapia.

Possibile nuovo standard terapeutico
«Cadonilimab combinato con la chemioterapia ha mostrato risultati promettenti nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea», ha affermato Ji.

«Nel nostro studio, la terapia di combinazione ha portato a un miglioramento della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione, nonché del tasso di risposta obiettiva e della durata della risposta, rispetto alla sola chemioterapia. Per i pazienti con valori più contenuti di espressione di PD-L1 questo approccio potrebbe diventare un nuovo standard per il trattamento del carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea in stadio avanzato», ha concluso il professore.

Il trattamento combinato tra inibitori di PD-1 e la chemioterapia aveva già dimostrato di essere efficace come terapia di prima linea per il carcinoma gastrico/della giunzione gastroesofagea avanzato. Tuttavia, studi precedenti avevano mostrato un beneficio della combinazione in termini di sopravvivenza limitato ai pazienti con bassa espressione di PD-L1.

Lo studio COMPASSION-15
Lo studio COMPASSION-15 è uno studio multicentrico, randomizzato e in doppio cieco che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di cadonilimab più oxaliplatino e capecitabina (regime XELOX) rispetto al solo XELOX più placebo come trattamento di prima linea per l’adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea metastatico o localmente avanzato non resecabile. Lo studio ha incluso 600 pazienti, di nazionalità esclusivamente cinese, che sono stati assegnati casualmente al trattamento con la combinazione di immuno e chemioterapia (braccio sperimentale) oppure la sola chemioterapia (più un placebo, braccio di controllo).

L’endpoint primario era l’OS nella popolazione intention-to-treat (ITT).

La popolazione in studio aveva un’età mediana di 64 anni, il 75-80% aveva un tumore gastrico e il 75% aveva una malattia metastatica. L’analisi dell’espressione di PD-L1 è stata condotta con i test 22C3 e SP263. Con il primo test è risultato che circa un quarto dei pazienti aveva un CPS <1, un quarto aveva un CPS compreso fra 1 e 4, il 15-20% un CPS compreso fra 5 e 9 e un quarto un CPS ≥10. Secondo il test SP263, invece, il 55% dei pazienti aveva un CPS <5% e il 40% un CPS ≥5%.

Riduzione del 38% del rischio di decesso
L’analisi dei dati della popolazione ITT ha mostrato che l’aggiunta di cadonilimab alla chemio ha determinato una riduzione del 38% del rischio di decesso (IC al 95% 0,50-0,78, P < 0,001).

Tutti i sottogruppi prespecificati hanno beneficiato di cadonilimab. In particolare, nel sottogruppo di pazienti con CPS ≥5 il trattamento con la combinazione ha portato a una riduzione del rischio di decesso del 44% rispetto alla sola chemio (HR 0,56; IC al 95% 0,39-0,80; P < 0,001) e mentre in quello con CPS <5 la riduzione del rischio è risultata del 30%(HR 0,70; IC al 95% 0,51-0,95; P = 0,011).

Riduzione del 47% del rischio di progressione
L’analisi della sopravvivenza libera da progressione (PFS) ha mostrato nella popolazione ITT una mediana di 7 mesi nel braccio sperimentale rispetto a 5,3 mesi nel braccio di controllo, con un riduzione del rischio di progressione o decesso del 47% a favore del trattamento con la combinazione (HR 0,53; IC al 95% 0,44-0,65; P < 0,001). Anche il beneficio di PFS si è riscontrato indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Infatti, la PFS mediana è risultata rispettivamente di 6,9 mesi contro 5,5 mesi per il sottogruppo con un CPS ≥5 (HR 0,51; IC al 95% 0,37-0,70) e 6,9 mesi contro 4,6 mesi per quelli con un CPS <5 (HR 0,60; IC al 95% 0,45-0,79; P < 0,001), cona riduzione del rischio di progressione o decesso rispettivamente del 49% e 40% a favore del trattamento sperimentale.

Anche il tasso di risposta obiettiva (ORR) è migliorato aggiungendo alla chemioterapia l’immunoterapia, passando dal 48,9% al 65,2%, così come la durata della risposta, che è raddoppiata, aumentando da 4,4 mesi a 8,8 mesi.

Profilo di tossicità accettabile
In merito alla sicurezza, il profilo degli eventi avversi è stato definito «abbastanza buono», e in linea con quello atteso combinando un inibitore di PD-1 con la chemioterapia.

Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado nel braccio sperimentale sono stati piastrinopenia (65-70%), neutropenia (60%), leucopenia (50%), anemia (50%), nausea (45%) e vomito (45%).

Eventi avversi di grado ≥3 si sono verificati nel 66% dei pazienti del braccio trattato con cadonilimab e nel 54% di quelli del braccio di controllo e i pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento con a causa di eventi avversi sono stati rispettivamente il 15,4% e 5,3%.

Alcune limitazioni
Yelena Janjigian, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City, invitata come discussant dello studio, ha sottolineato nel suo intervento come come il braccio di controllo fosse subottimale, per diversi motivi.

In primis, la chemioterapia è stata interrotta dopo 4,5 mesi in entrambi i bracci, una durata più breve di quella utilizzata in altre parti del mondo. Inoltre, il braccio di controllo non includeva un inibitore di PD-1/L1, anche se il trattamento con un anti-PD-1 più la chemioterapia è diventato lo standard di cura per tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato.

L’esperta ha anche citato il fatto che non sono stati riportati dati sullo stato dell’instabilità dei microsatelliti o il grado di espressione della claudina 18.2, che non era obbligatoria la negatività di HER2 e che lo studio è stato condotto solo su pazienti cinesi.

Fonte:
Ji J, et al “Cadonilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for unresectable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (COMPASSION-15)” AACR 2024; Abstract CT006.