Olezarsen 80 mg al mese ha abbassato significativamente i livelli di trigliceridi e l’incidenza di pancreatite acuta nella sindrome da chilomicronemia familiare
Secondo uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine, olezarsen 80 mg al mese ha abbassato significativamente i livelli di trigliceridi e ha anche ridotto l’incidenza di pancreatite acuta rispetto al placebo in pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare (FCS).
A 6 mesi, i livelli di trigliceridi erano significativamente ridotti nei pazienti con FCS che ricevevano 80 mg di olezarsen ogni 4 settimane (-43,5%).
Questo effetto non è stato osservato in coloro che hanno ricevuto 50 mg (-22,4%).
La sindrome da chilomicronemia familiare è una malattia debilitante ultra-rara che può cambiare la vita di chi ne è affetto. È causata dalla compromissione della funzione dell’enzima lipoproteina lipasi (Lpl) ed è caratterizzata da una grave ipertrigliceridemia (>880 mg/dl o 10 mmol/l) e dal rischio di pancreatite acuta imprevedibile e potenzialmente fatale. Si stima che al mondo siano 3-5mila le persone che vivono con la malattia, 1000 delle quali solo in Europa.
A causa della limitata funzione della Lpl, le persone affette dalla sindrome non riescono a degradare i chilomicroni, particelle di lipoproteine composte al 90% da trigliceridi. Oltre alla pancreatite, i pazienti sono a rischio di complicanze croniche a causa di danni permanenti agli organi, tra cui pancreatite cronica e diabete pancreatogenico
Olezarsen è un nucleotide coniugato con una molecola di N-acetil-galattosamina in grado di interagire con l’mRNA epatico APOC3 inibendo la produzione di apoC-III. Tale molecola si è dimostrata capace di ridurre i livelli di trigliceridi in soggetti sani con ipertrigliceridemia modesta, ma i suoi effetti non erano stati fino a questo momento testati in una popolazione giudicata ad elevato rischio cardiovascolare.
Secondo un comunicato stampa di Ionis Pharmaceuticals, il farmaco sperimentale, un oligonucleotide antisenso coniugato con GalNAc3, ha ottenuto a febbraio dall’ FDA la designazione di farmaco orfano e di terapia innovativa per il trattamento della sindrome da chilomicronemia familiare.
“Come medico che ha visto in prima persona le difficoltà delle persone che vivono con la FCS e le sue gravi complicanze, c’è una significativa necessità di una terapia efficace per abbassare i trigliceridi e ridurre gli eventi di pancreatite acuta”, evidenzia Erik S.G. Stroes, autore dello studio e professore di medicina presso l’Amsterdam University Medical Center.
“Olezarsen rappresenta un nuovo medicinale potenzialmente in grado di cambiare la vita di questi pazienti che manifestano sintomi cronici debilitanti, tra cui dolore addominale e sintomi cognitivi, nonché ricoveri associati a eventi di pancreatite acuta potenzialmente fatali”.
In uno studio di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, 66 pazienti adulti con FCS geneticamente identificata hanno ricevuto olezarsen per via sottocutanea 80 mg (n=22; età media, 47,7 anni) o 50 mg (n=21; età media, 43,2 anni) o placebo (n=23; età media, 44 anni) ogni 4 settimane per 53 settimane.
L’endpoint primario era la variazione percentuale dei livelli di trigliceridi a digiuno dal basale a 6 mesi tra i gruppi. Gli endpoint secondari includevano la variazione percentuale media rispetto al basale del livello di apolipoproteina C-III, nonché l’incidenza di pancreatite acuta.
Secondo i risultati, al basale il livello medio di trigliceridi era di 2.630 mg per decilitro e il 71% dei pazienti aveva avuto una storia di pancreatite acuta nei 10 anni precedenti.
I livelli di trigliceridi erano significativamente ridotti a 6 mesi con 80 mg di olezarsen (–43,5%; IC al 95%, da –69,1 a –17,9); tuttavia, i ricercatori non hanno osservato questo effetto nel gruppo trattato con 50 mg (–22,4%; IC al 95%, da –47,2 a 2,5). La differenza nella variazione percentuale media del livello di apolipoproteina C-III dal basale a 6 mesi è stata di -73,7% (IC al 95%, da -94,6 a -52,8) tra i gruppi trattati con 80 mg e placebo e -65,5% (IC al 95%, -82,6 a –48,3) tra i gruppi da 50 mg e placebo.
Stroes e colleghi hanno riportato 11 episodi di pancreatite acuta nel gruppo placebo entro la settimana 53 e un episodio in ciascun gruppo olezarsen. Eventi avversi moderati correlati al farmaco in studio si sono verificati in quattro pazienti nel gruppo olezarsen 80 mg.
“Tra i pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare, olezarsen, somministrato alla dose di 80 mg ogni 4 settimane, ha ridotto i livelli di trigliceridi in modo significativamente maggiore rispetto al placebo; la dose più bassa di 50 mg no”, hanno scritto Stroes e colleghi. “Questi risultati, insieme ai dati sulla sicurezza, supportano ulteriori ricerche cliniche su olezarsen come trattamento farmacologico per la sindrome da chilomicronemia familiare”.
Erik S.G. Stroes et al., Olezarsen, Acute Pancreatitis, and Familial Chylomicronemia Syndrome
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