Dermatite atopica da moderata a grave: tralokinumab ha ridotto l’infiammazione cutanea di tipo 2 e i biomarcatori sierici associati alla malattia
Nei pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave tralokinumab ha ridotto l’infiammazione cutanea di tipo 2 e i biomarcatori sierici associati alla malattia, evidenziando che la sola inibizione dell’interleuchina 13 è sufficiente per normalizzare il fenotipo molecolare della dermatite atopica, come rilevato da uno studio pubblicato sulla rivista Allergy.
La patogenesi della dermatite atopica coinvolge sia fattori genetici che ambientali, che contribuiscono a difetti nella barriera epidermica, anomalie nel microbioma cutaneo e disregolazione immunitaria nelle aree cutanee sia lesionate che non lesionate. Vi è un crescente riconoscimento dell’eczema come malattia sistemica, in quanto gli studi hanno mostrato associazioni tra la malattia o la sua gravità con altre patologie atopiche, in particolare asma, rinite allergica e allergia alimentare, e con esiti psicosociali e rischio cardiovascolare, hanno premesso gli autori guidati da Emma Guttman-Yassky, della Icahn School of Medicine al Mount Sinai, New York.
La firma immunitaria della dermatite atopica è prevalentemente di tipo 2, dato che coinvolge l’infiltrazione e l’attivazione delle cellule linfoidi innate di tipo 2 e delle cellule T helper (Th) 2, nonché una maggiore espressione di citochine di tipo 2, compresa le interleuchine (IL)-4 e 13. In particolare, la IL-13 è stata identificata come un fattore chiave dell’infiammazione cutanea e delle anomalie della barriera.
Tralokinumab è un anticorpo monoclonale che neutralizza specificamente la IL-13, un fattore chiave dell’infiammazione cutanea e delle anomalie della barriera nella dermatite atopica. Si è dimostrato efficace e sicuro per il trattamento delle forme moderate e gravi della malattia in studi di fase III della durata di 16 settimane e ha migliorato la disbiosi microbica nella cute atopica entro la settimana 8 di trattamento. Livelli elevati di miglioramento di almeno il 75% nell’Eczema Area and Severity Index (EASI-75) e punteggi di 0/1 nell’Investigator’s Global Assessment (IGA) sono state mantenuti durante 2 anni di trattamento continuato.
Valutazione dell’impatto di tralokinumab sui biomarcatori cutanei e sierici
Questo studio ha valutato gli impatti precoci e a 2 anni della neutralizzazione della IL-13 sui biomarcatori cutanei e sierici dopo il trattamento con tralokinumab negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave.
Sono stati valutati biopsie cutanee e campioni di sangue di un sottogruppo di pazienti arruolati nello studio di fase III ECZTRA 1 e nel trial di estensione a lungo termine ECZTEND. L’espressione genica è stata valutata mediante sequenziamento dell’RNA e l’espressione proteica mediante immunoistochimica e immunodosaggio.
Inibizione della IL-13 normalizza il fenotipo molecolare della malattia
Tralokinumab ha migliorato il profilo trascrittomico della pelle lesionata entro la settimana 4. I miglioramenti medi nell’espressione dei geni disregolati nella dermatite atopica sono stati del 39% alla settimana 16 e dell’85% a 2 anni, in confronto a un peggioramento del 15% alla settimana 16 con il placebo.
I livelli sierici della IL-13 erano correlati positivamente con i livelli di CCL17/TARC, periostina e IL-22. I livelli sierici di tutte e quattro le molecole erano correlati al punteggio EASI basale. Il trattamento con tralokinumab ha portato a una diminuzione dei livelli sierici rispetto al basale dei biomarcatori di tipo 2 CCL17/TARC, periostina e IgE entro la settimana 4, con ulteriori riduzioni alla settimana 16, riducendo in modo simile anche i livelli di IL-22. La variazione dal basale alla settimana 16 è stata significativamente maggiore con il trattamento con tralokinumab rispetto al placebo per tutti e quattro i biomarcatori sierici.
Alla settimana 16, i miglioramenti nell’EASI e nella scala numerica del prurito erano maggiori per i pazienti trattati con tralokinumab rispetto al placebo, in gran parte coerenti tra i diversi sottogruppi di biomarcatori. La variazione dell’EASI dal basale alla settimana 16 era correlata alle variazioni di CCL17/TARC sierico, periostina e IL-22.
Due anni di trattamento con tralokinumab hanno ridotto significativamente l’espressione dei geni nelle vie Th2 (IL4R, IL31, CCL17 e CCL26), Th1 (IFNG) e Th17/Th22 (IL22, S100A7, S100A8 e S100A9), oltre ad aver promosso una maggiore espressione dei geni di differenziazione epidermica e di barriera (CLDN1 e LOR). Tralokinumab ha anche spostato i geni della via di segnalazione dell’aterosclerosi (SELE, IL-37 e S100A8) verso un’espressione non lesionale.
Risultati a favore di una terapia in grado di modificare la malattia
L’aumento dello spostamento verso un profilo trascrizionale non lesionale nell’arco di 2 anni di inibizione della IL-13, compreso il miglioramento dei marcatori della patologia cutanea, dell’infiammazione Th2 e dell’aterosclerosi, insieme alla risposta clinica sostenuta osservata nello studio ECZTEND, può rappresentare un esempio di modificazione della malattia, hanno commentato i ricercatori.
«Per essere considerato modificante la malattia, un trattamento dovrebbe migliorare i segni e i sintomi clinici di una condizione e ritardare o prevenire la patologia sottostante. Tale requisito può essere soddisfatto solo quando i dati clinici sono accompagnati da una forte evidenza di supporto da un programma di biomarcatori» hanno osservato. «Questo studio è la prima indagine a lungo termine sui biomarcatori chiave in combinazione con esiti clinici noti su 2 anni di trattamento biologico per pazienti con dermatite atopica».
«Il trattamento con tralokinumab ha migliorato la patologia epidermica, ridotto i marcatori sistemici dell’infiammazione di tipo 2 e spostato l’espressione dei biomarcatori chiave della dermatite atopica nella pelle verso livelli non lesionali, evidenziando ulteriormente il ruolo chiave della IL-13 nella patogenesi della malattia» hanno concluso.
Referenze
Guttman-Yassky E et al. Targeting IL-13 with tralokinumab normalizes type 2 inflammation in atopic dermatitis both early and at 2 years. Allergy. 2024 Apr 2.