Nuovi dati di fase 2 a 48 settimane supportano il potenziale di elevata efficacia di frexalimab in pazienti con sclerosi multipla
L’anticorpo CD40L di Sanofi, frexalimab, ha dimostrato una riduzione sostenuta dell’attività di malattia e una tollerabilità favorevole dopo quasi un anno di trattamento nei pazienti con sclerosi multipla recidivante. Questi dati sono stati presentati oggi all’American Academy of Neurology (AAN) 2024 Annual Meeting di Denver, Colorado, USA.
I risultati del periodo di studio in doppio cieco a 12 settimane erano stati pubblicati in precedenza su The New England Journal of Medicine.
Patrick Vermersch, Università di Lille, CHU Lille, Francia, ha dichiarato: “Questi dati a 48 settimane hanno dimostrato che il trattamento con frexalimab ha portato a un’ulteriore diminuzione del numero di lesioni e a una riduzione sostenuta dell’attività della malattia.
I risultati clinici preliminari sono promettenti, con un tasso di ricaduta annuale molto basso. Ciò rafforza il razionale del target CD40L nella SM e supporta l’ulteriore sviluppo di frexalimab come potenziale terapia ad alta efficacia nella SM recidivante.
“Dal periodo iniziale in doppio cieco di 12 settimane, il 97% (125/129) dei partecipanti allo studio è entrato nell’estensione in aperto (OLE) dello studio di fase 2. Di tutti i partecipanti che hanno ricevuto frexalimab, sia ad alto che a basso dosaggio, e dei partecipanti che sono passati dal placebo all’inizio del periodo di estensione in aperto (settimana 12), l’87% (112/129) è rimasto nello studio al cut-off di 48 settimane. Durante l’OLE, i partecipanti ai bracci ad alto (n=50) e basso dosaggio (n=49) hanno continuato a ricevere frexalimab 1200 mg per via endovenosa ogni quattro settimane o frexalimab 300 mg per via sottocutanea ogni due settimane, rispettivamente, mentre quelli che inizialmente ricevevano placebo sono passati ai bracci di trattamento con frexalimab ad alto o basso dosaggio (n=12 e n=14, rispettivamente).
Erik Wallström, responsabile globale dello sviluppo neurologico di Sanofi, ha dichiarato: “Frexalimab rappresenta un nuovo potenziale meccanismo di trattamento first-in-class nella sclerosi multipla, progettato per affrontare gli aspetti di questa malattia in cui esistono ancora esigenze mediche insoddisfatte. Stiamo applicando la nostra profonda esperienza per affrontare l’intero spettro della neuroinfiammazione e della neurodegenerazione per migliorare la vita delle persone affette da sclerosi multipla”.
Risultati dell’Open Label Extension di fase 2 alla settimana 48
Il 96% dei pazienti che hanno continuato a ricevere frexalimab ad alto dosaggio e l’87% di quelli che hanno continuato a ricevere frexalimab a basso dosaggio erano liberi da lesioni Gd+ T1 alla settimana 48, rispettivamente. Inoltre, tra i pazienti che sono passati dal placebo al frexalimab ad alto e basso dosaggio all’inizio dell’OLE alla settimana 12, sono stati osservati cali alla settimana 24 e il 90% e il 92% erano liberi da lesioni Gd+ T1 alla settimana 48, rispettivamente.
Il numero di lesioni Gd+ T1 (media [SD]) è rimasto basso nei partecipanti che hanno continuato a ricevere frexalimab (dose alta: 0,0 [0,2]; dose bassa: 0,2 [0,5]) e ha continuato a diminuire in quelli che sono passati dal placebo a frexalimab alla settimana 12 (dose alta: 0,2 [0,6]; dose bassa: 0,1 [0,3]).
Il numero e la variazione di volume delle lesioni Gd+ T2 nuove o in espansione sono rimasti bassi per tutti i gruppi di trattamento con frexalimab fino alla settimana 48 e la conta dei linfociti è rimasta stabile.
I partecipanti che hanno continuato a ricevere frexalimab ad alte dosi hanno registrato un basso tasso annualizzato di ricadute (ARR) pari a 0,04 (95% CI: 0,01, 0,18) nel corso delle 48 settimane di trattamento, con il 96% libero da ricadute. L’ARR nel braccio iniziale a basso dosaggio è stato pari a 0,22, mentre l’ARR nei pazienti che sono passati a frexalimab ad alto e basso dosaggio è stato rispettivamente pari a 0,09 e 0,40, fino alla 48a settimana.
Frexalimab è stato generalmente ben tollerato fino alla 48a settimana. Gli eventi avversi più comuni (=10%) tra tutti i sottogruppi di pazienti che hanno ricevuto frexalimab durante l’OLE fino al cut-off alla settimana 48 dal basale sono stati nasofaringite (n=14 [11%]), cefalea (n=14 [11%]) e Covid-19 (n=13 [10%]).
Lo studio di fase 2 è stato un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato frexalimab in partecipanti con SM recidivante. I partecipanti sono stati randomizzati (4:4:1:1) a ricevere dosi elevate (frexalimab 1200 mg per via endovenosa ogni quattro settimane, con una dose iniziale di carico di 1800 mg) o basse (frexalimab 300 mg per via sottocutanea ogni due settimane, con una dose iniziale di carico di 600 mg) di frexalimab o placebo corrispondente per 12 settimane (Parte A). L’endpoint primario era la riduzione del numero di nuove lesioni cerebrali Gd+ T1 MRI alla settimana 12. Gli endpoint secondari comprendevano altre misure di efficacia basate sulla risonanza magnetica, nonché la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di frexalimab. Dopo la settimana 12, i partecipanti che ricevevano placebo sono passati ai rispettivi bracci di frexalimab e sono entrati nella parte B in aperto, attualmente in corso.
Frexalimab
Frexalimab (SAR441344) è un anticorpo sperimentale anti-CD40L di seconda generazione, potenzialmente first in class, che blocca la via costimolatoria CD40/CD40L, importante per l’attivazione e la funzione dell’immunità adattativa (cellule T e B) e innata (macrofagi/microglia e cellule dendritiche). Grazie a questo esclusivo meccanismo d’azione a monte, frexalimab ha il potenziale per affrontare la neuroinfiammazione della SM sia acuta che cronica, senza causare la deplezione dei linfociti.
Sanofi sta sviluppando frexalimab su licenza esclusiva di ImmuNext Inc. Frexalimab è in fase di valutazione in studi clinici di fase 3 per la sclerosi multipla e in studi clinici di fase 2 per indicazioni immunologiche e per il diabete di tipo 1.