La metà dei pazienti con psoriasi arruolati nei trial clinici sulle terapie sistemiche hanno riportato eventi avversi anche se sottoposti al placebo
La metà dei pazienti con psoriasi arruolati nei trial clinici sulle terapie sistemiche hanno riportato eventi avversi anche se sottoposti al placebo, un risultato che potrebbe essere potenzialmente spiegato dagli effetti nocebo e che va considerato quando si consigliano i pazienti e si progettano gli studi futuri. È quanto emerge da una revisione sistematica e metanalisi pubblicata sulla rivista Frontiers in Medicine.
L’ effetto nocebo è un fenomeno ben consolidato, definito come il verificarsi di effetti collaterali indesiderati secondari alle aspettative negative del paziente rispetto all’attività farmacologica di un intervento. Questo effetto ha implicazioni importanti sia per la ricerca che per la cura clinica, limitando l’identificazione accurata degli eventi avversi emergenti dal trattamento negli studi randomizzati e controllati, aumentando gli effetti collaterali non correlati al trattamento nei bracci di intervento, nei bracci placebo o in entrambi, con conseguente interruzione prematura della terapia appropriata, aumento del carico di malattia e accumulo di complicanze specifiche della malattia. Inoltre influenza negativamente la relazione terapeutica paziente-fornitore, riduce la fiducia del paziente nelle opzioni terapeutiche selezionate e influenza l’approccio del fornitore alla consulenza farmacologica, hanno premesso gli autori.
«A oggi gli effetti nocebo nella psoriasi non sono stati studiati a fondo, pertanto abbiamo eseguito una revisione sistematica e una metanalisi di studi randomizzati e controllati con placebo su terapie sistemiche per la psoriasi a placche da moderata a grave con un duplice obiettivo» hanno scritto. «Stimare in primo luogo la percentuale aggregata di pazienti randomizzati al placebo che hanno manifestato eventi avversi gravi, eventi avversi che hanno comportato l’interruzione del trattamento, infezioni ed eventi avversi correlati all’iniezione o all’infusione. E caratterizzare le differenze di rischio in questi risultati tra i pazienti randomizzati al farmaco rispetto al placebo, stratificati per classe di trattamento».
Per focalizzarsi e approfondire i trattamenti sistemici della psoriasi, che sono in rapida crescita, le terapie topiche sono state escluse da questa analisi.
Analisi degli eventi avversi riportati con il placebo
Sono stati inclusi gli studi clinici di induzione o mantenimento, di fase III, III o IV, controllati con placebo, condotti su pazienti con almeno 18 anni di età con psoriasi a placche da moderata a grave che hanno ricevuto agenti antipsoriasici sistemici convenzionali o placebo.
L’analisi ha riguardato un totale di 103 studi relativi a 92 terapie con biologici e 38 trattamenti non biologici rispetto al placebo. Un totale di oltre 30mila pazienti sono stati randomizzati alla terapia sistemica, l’82,9% dei quali ha ricevuto un trattamento biologico e i restanti hanno ricevuto placebo. Di questi studi, 96 avevano periodi iniziali controllati con placebo di 16 settimane o più brevi, tuttavia 4 sono stati esclusi a causa dell’impossibilità di individuare e confermare gli esiti primari.
Gli eventi avversi sono stati segnalati in 96 confronti (86 biologici e 10 non biologici), gli eventi avversi gravi (SAE) in 110 confronti (91 biologici e 19 non biologici) e gli eventi avversi infettivi in 101 confronti (89 biologici e 12 non biologici).
Eventi avversi con il placebo in metà dei pazienti con psoriasi
Il tasso complessivo di eventi avversi aggregati nei pazienti che hanno ricevuto la terapia sistemica è stato del 57,1% rispetto al 49,8% di quanti hanno ricevuto il placebo, con una differenza di rischio del 6,7% (P<0,00001).
Sia i gruppi biologici che quelli non biologici hanno manifestato una percentuale maggiore di eventi avversi infettivi rispetto ai gruppi placebo, mentre non è stata identificata una differenza di rischio statisticamente significativa riguardo agli eventi avversi gravi o che hanno portato alla sospensione tra i gruppi trattati con terapia sistemica e quelli trattati con placebo.
I ricercatori hanno fatto presente alcune limitazioni dello studio, tra cui il fatto che potrebbero esserci altre spiegazioni per l’alto tasso di eventi avversi osservati nel gruppo placebo, incluso l’accumulo di complicanze psoriasiche e la potenziale attribuzione errata dei sintomi da condizioni psoriasiche correlate, come l’artrite psoriasica. Nonostante questo, gli autori ritengono che lo studio aggiunga l’importanza di considerare gli effetti nocebo per tenere conto degli eventi avversi osservati nei pazienti che hanno ricevuto placebo.
Considerazioni degli autori sulle implicazioni degli effetti nocebo
Gli effetti nocebo hanno importanti implicazioni per l’interpretazione degli studi randomizzati e controllati:
- In primo luogo, gli alti tassi di eventi avversi nei pazienti assegnati al placebo dovrebbero essere utilizzati per contestualizzare il profilo di sicurezza complessivo delle nuove terapie negli studi randomizzati.
- In secondo luogo, gli studi randomizzati sono essenziali per determinare l’efficacia di nuovi trattamenti, tuttavia sono generalmente sottodimensionati per valutare la sicurezza, soprattutto per gli eventi avversi rari o gravi che richiedono durate di follow-up più lunghe e un tempo di esposizione del paziente maggiore, difficile da effettuare nella maggior parte degli studi di induzione e di mantenimento di 1 anno di fase II e III.
- In terzo luogo, gli effetti nocebo nei gruppi di intervento possono aumentare artificialmente i tassi di eventi avversi segnalati e potenzialmente mascherare l’identificazione dei veri eventi avversi emergenti dal trattamento.
- In quarto luogo, gli effetti nocebo possono portare all’interruzione della terapia e alla sospensione dello studio, il che può confondere entrambe le valutazioni di efficacia e sicurezza se le interruzioni si verificano in modo differenziale nei gruppi di trattamento e placebo, come osservato in precedenza in studi condotti su pazienti che passavano da antagonisti del TNF originatori ad antagonisti del TNF biosimilari, nonostante numerosi studi abbiano dimostrato bioequivalenza e non inferiorità.
«In modo rassicurante, abbiamo identificato tassi simili di interruzione del trattamento tra il farmaco attivo e il placebo a causa di eventi avversi negli studi sulla psoriasi» hanno spigato gli autori. «Nel loro insieme, questi risultati evidenziano l’importanza dei registri dei farmaci post-marketing, delle estensioni degli studi in aperto e delle analisi di sicurezza integrate che caratterizzano i risultati di sicurezza a lungo termine».
Questi risultati devono essere cautamente generalizzati alla pratica del mondo reale, hanno precisato, dato che gli studi clinici spesso selezionano pazienti complessivamente più sani, mentre i soggetti con comorbilità possono utilizzare più terapie concomitanti ed essere intrinsecamente a più alto rischio di eventi avversi. Inoltre i vincoli clinici possono alterare il processo di consenso informato e la presentazione dei potenziali effetti collaterali rispetto a un contesto di studio controllato.
Il contesto di trattamento di uno studio randomizzato e controllato può esso stesso influenzare la segnalazione degli eventi avversi da parte dei pazienti perché i processi di randomizzazione, consenso informato e “accecamento” sono stati tutti collegati agli effetti nocebo. Ad esempio, è stato dimostrato che l’inclusione di possibili disturbi gastrointestinali nei moduli di consenso scritto per la terapia dell’angina instabile aumenta di sei volte la percentuale di pazienti che si ritirano dallo studio a causa di sintomi gastrointestinali minori e soggettivi.
Referenze
Ma B et al. Nocebo effects in systemic therapies for adult plaque psoriasis: A systematic review and meta-analysis. Front Med. 2024 Mar 27:11:1373520.