La lipoproteina (a) [Lp(a)] sembra essere un fattore di rischio egualitario, con alti livelli legati a un aumentato rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica
La lipoproteina (a) [Lp(a)] sembra essere un fattore di rischio egualitario, con alti livelli legati a un aumentato rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) in un’ampia gamma di pazienti in prevenzione primaria, compresi quelli provenienti da diversi background etnici. Lo rivela uno studio pubblicato sul “Journal of the American College of Cardiology”.
L’aumento del rischio con Lp(a) è stato osservato negli uomini e nelle donne, nei partecipanti neri e non neri e in quelli a basso-intermedio e alto rischio di malattie cardiovascolari per più di 20 anni di follow-up, riferiscono i ricercatori. Tra i pazienti con diabete mellito, gli aumenti di Lp(a) sono stati collegati a un rischio ancora maggiore di eventi cardiovascolari.
«La novità del nostro studio è il lungo follow-up in cinque studi prospettici statunitensi ben caratterizzati sulle malattie cardiovascolari» ha detto il ricercatore capo Nathan D. Wong, dell’Università della California-Irvine. «Fino ad ora, non abbiamo avuto una grande coorte specifica per gli Stati Uniti che ha seguito le persone così a lungo come abbiamo fatto noi. Avevamo anche un gruppo multietnico e una particolare capacità di esaminare la relazione tra rischio Lp(a) e ASCVD nei partecipanti neri».
In questo momento, la Lp(a) è uno dei bersagli più ‘caldi’ in medicina cardiovascolare. Diverse aziende stanno sviluppando agenti che abbassano la Lp(a), con pelacarsen, un oligonucleotide antisenso, in fase di sperimentazione nello studio di fase III Lp(a)HORIZON su pazienti con ASCVD. Questi risultati sono attesi per il prossimo anno. Anche olpasiran, un piccolo RNA interferente che ha come bersaglio LPA, il gene che codifica per l’apolipoproteina(a), è in fase III di test, ma i risultati dello studio OCEAN(a)-Outcomes non arriveranno prima del 2026.
Altre terapie, tra cui lepodisiran e zerlasiran, che sono entrambi siRNA che hanno come bersaglio LPA, hanno dimostrato di essere in grado di ridurre i livelli di Lp(a) fino al 100% nei test di fase iniziale.
Studiate cinque coorti multietniche statunitensi
L’attuale studio ha incluso 27.756 persone (età media 51,2 anni; 55,0% femmine) senza precedente ASCVD che sono state arruolate negli studi MESA, CARDIA, ARIC, FHS-Offspring e Jackson Heart Study. Circa un terzo dei partecipanti erano neri, il 4,7% ispanici e il 2,5% asiatici. Più dell’82% delle persone era a basso-intermedio rischio di ASCVD e il 7,6% aveva una diagnosi di diabete al basale.
I livelli mediani di Lp(a) erano 3,6, 13,5, 25,9 e 52,6 mg/dL rispettivamente nei raggruppamenti < 50°, da 50° a < 75°, da 75° a < 90° e =/> 90° percentile. Quelli con Lp(a) più alto avevano maggiori probabilità di essere donne, neri e avere un’istruzione inferiore. La pressione arteriosa sistolica, l’indice di massa corporea, il colesterolo LDL, una diagnosi di diabete, l’uso di qualsiasi farmaco per il colesterolo e la storia familiare di ASCVD erano tutti più alti nei soggetti con livelli più elevati di Lp(a).
Rispetto a quelli con i livelli più bassi di Lp(a), quelli con Lp(a) nel 75°- 90° percentile =/> 90° percentile avevano rispettivamente il 18% e il 46% di rischi significativamente più elevati di ASCVD. L’aumento del rischio tra quelli con livelli di Lp(a) nel 75° percentile e superiore è stato osservato in quelli a basso-medio rischio, ad alto rischio e senza diabete al basale. Tuttavia, per quelli con diabete, livelli elevati di Lp(a) hanno conferito rischi ancora più elevati, dove Lp(a) nei gruppi da 50° a < 75°, da 75° a < 90° e =/> 90° percentile avevano rischi di ASCVD superiori del 47%, 54% e 92% rispetto a quelli con i livelli di Lp(a) più bassi.
«Lo studio indica davvero le nuove raccomandazioni per tutti gli adulti di sottoporsi allo screening Lp(a) e indica davvero la necessità per tutti i pazienti, compresi quelli con diabete, di chiedere al proprio medico di eseguire questo test» ha detto Wong.
I rischi associati a Lp(a) elevate sono stati osservati in pazienti di sesso maschile e femminile e in tutti i diversi gruppi etnici. È stato anche osservato in tutto lo spettro dei livelli di colesterolo LDL, specialmente quando =/> 70 mg/dL. Livelli più elevati di Lp(a) sono stati anche associati a un aumento dei rischi dei singoli endpoint, tra cui un rischio più elevato di infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione e mortalità per malattia coronarica.
Anche se non c’è ancora un trattamento disponibile, Wong ha detto che l’identificazione dei pazienti con alti livelli di Lp(a) aiuterà a trovare i pazienti a più alto rischio complessivo di ASCVD. «Questi individui devono fare tutto il possibile per ridurre il rischio complessivo di ASCVD» ha consigliato, «come intensificare la gestione dello stile di vita e ottimizzare la pressione sanguigna, il controllo del diabete e il colesterolo LDL se questi possono essere migliorati».
Come altri, Wong è cautamente ottimista sul fatto che gli studi sugli esiti cardiovascolari che testano gli agenti sperimentali saranno positivi. «Naturalmente, non si sa mai con certezza fino a quando non vengono pubblicati i risultati» ha detto.
Ron Blankstein, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, che ha studiato la relazione tra Lp(a) e rischio ASCVD, ha affermato che la nuova analisi ha diversi punti di forza, in particolare la sua popolazione di pazienti diversificata. Il suo gruppo ha pubblicato dati simili dal Mass General Brigham Lp(a) Registry, ma ha riportato rischi più elevati associati a Lp(a). I rischi attenuati osservati in questa nuova analisi possono essere correlati alla popolazione non selezionata studiata, ha detto.
Per quanto riguarda l’aumento del rischio nei pazienti con diabete, Blankstein ha osservato che analisi precedenti hanno anche dimostrato che il rischio associato a Lp(a) è più elevato nei pazienti con malattia coronarica e in quelli con un punteggio di calcio più elevato.
«Penso che questo suggerisca che la Lp(a) in sé e per sé deve essere interpretata nel contesto di altri fattori di rischio, così come il profilo generale del paziente» ha detto. «Se quel rischio più elevato è dovuto al diabete di per sé o al fatto che le persone con diabete hanno maggiori probabilità di avere una malattia coronarica sottostante o una progressione più rapida della malattia coronarica, penso che sia qualcosa che deve essere analizzato un po’ di più». Tuttavia, lo studio suggerisce che Lp(a) è una parte importante del quadro in alcuni pazienti con diabete, ha detto Blankstein.
Pareri favorevoli allo screening della Lp(a) ‘una tantum’
Wong ha detto che le linee guida europee e canadesi raccomandano di misurare la Lp(a) almeno una volta nella vita del paziente, mentre le linee guida statunitensi considerano la Lp(a) elevata come una caratteristica che «aumenta il rischio» e che può aiutare a informare le decisioni terapeutiche in pazienti selezionati.
Ha anche osservato che solo 2 settimane fa la National Lipid Association (NLA) ha aggiornato una precedente dichiarazione del 2019 su Lp(a) e ora ne raccomanda la misurazione almeno una volta in tutti gli adulti, con una gestione più precoce e più intensiva dei fattori di rischio in quelli con alti livelli di Lp(a). «Penso che i nostri risultati supportino le raccomandazioni recentemente aggiornate della NLA» ha detto Wong.
Blankstein pensa anche che le linee guida di prevenzione degli Stati Uniti dovrebbero cambiare per raccomandare lo screening per Lp(a) almeno una volta durante la vita di una persona. «Non cambia molto durante il ciclo di vita» ha specificato. «Tutto ciò di cui ha bisogno la maggior parte delle persone è solo un valore una tantum. In passato, alcuni hanno suggerito che non si dovrebbe controllarla perché non abbiamo un trattamento, ma anche senza un trattamento – naturalmente, ci sono trattamenti che si spera si dimostrino presto efficaci – c’è molto che potremmo fare oggi se sappiamo che un individuo ha un rischio più elevato di malattie cardiovascolari».
Circa il 20% della popolazione ha livelli elevati di Lp(a) che hanno dimostrato di essere associati a un rischio più elevato di ASCVD in un’ampia gamma di studi osservazionali e genetici. La niacina può ridurre la Lp(a) del 30%, mentre l’inclisiran può abbassare i livelli di circa il 15-25%. Inoltre, gli inibitori di PCSK9 possono abbassare la Lp(a) dal 20% al 30%.
Tuttavia, nessuna di queste terapie è approvata dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per abbassare la Lp(a) e gli studi contemporanei sulla niacina non sono riusciti a mostrare benefici nella riduzione degli eventi cardiovascolari. L’aferesi delle lipoproteine è approvata dalla FDA per alcune persone ad alto rischio con aumenti sia del colesterolo Lp (a) che del colesterolo LDL, ma questo richiede tempo e non è ampiamente disponibile, ha detto Wong.
Gregory G. Schwartz, dell’University of Colorado School of Medicine di Aurora, che ha scritto un editoriale di accompagnamento, afferma che c’è stata una certa incertezza sul fatto che l’elevata Lp(a) trasmettesse lo stesso rischio negli uomini e nelle donne (in particolare dopo la menopausa) e in quelli provenienti da diversi background etnici. I precedenti studi osservazionali, scrive, erano in gran parte costituiti da popolazioni prevalentemente bianche. Questi nuovi dati indicano che Lp(a) è un «fattore di rischio di pari opportunità in diverse categorie demografiche e cliniche» scrive Schwartz.
Per quanto riguarda le linee guida, Schwartz ritiene anche che l’approccio statunitense di misurare la Lp(a) solo in pazienti selezionati potrebbe essere troppo restrittivo, inclusa la raccomandazione di eseguire lo screening solo nelle donne con ipercolesterolemia. «Le attuali linee guida europee e canadesi che raccomandano il test nella maggior parte degli adulti sembrerebbero essere supportate dai risultati attuali» afferma.
Fonti:
Wong ND, Fan W, Hu X, et al. Lipoprotein(a) and Long-Term Cardiovascular Risk in a Multi-Ethnic Pooled Prospective Cohort. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 23;83(16):1511-1525. doi: 10.1016/j.jacc.2024.02.031. leggi
Schwartz GG. Lipoprotein(a): An Equal Opportunity Risk Factor. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 23;83(16):1526-1528. doi: 10.1016/j.jacc.2024.03.356. leggi