Le statine possono migliorare gli esiti nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata inizialmente liberi da malattia cardiovascolare aterosclerotica
L’inizio di una terapia con statina può migliorare gli esiti nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) che siano inizialmente liberi da malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), secondo uno studio condotto su veterani militari statunitensi e i cui risultati sono stati pubblicati su “JACC: advances”.
Nel corso di un follow-up mediano di 6 anni, i nuovi utilizzatori di statine hanno avuto minori rischi di mortalità per tutte le cause, eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), qualsiasi ospedalizzazione e ospedalizzazione correlata allo scompenso cardiaco rispetto a coloro che non hanno iniziato una statina, scrive un gruppo di ricercatori guidati da Ariela Orkaby, del VA Boston Healthcare System e Brigham and Women’s Hospital di Boston, e Parag Goyal, della Weill Cornell Medicine di New York.
Secondo Jacob Joseph, del VA Providence Healthcare System e della Brown University di Providence, uno degli autori senior dello studio, sembra che le statine forniscano un beneficio nei pazienti con HFpEF che abbiano ancora bisogno di terapie efficaci, aggiungendo che «uno studio che testa specificamente questa ipotesi in modo controllato randomizzato sarebbe molto utile per stabilire le linee guida».
La conclusione definitiva, afferma, «è che se un paziente con HFpEF ha un’indicazione per una statina, occorre davvero assicurarsi che il paziente prenda una statina, se possibile». Oltre a ciò, «questo indica che le statine possono essere utili per l’HFpEF anche senza un rischio elevato, ma questo deve essere testato in uno studio clinico randomizzato» aggiunge Joseph.
In effetti, nonostante il fatto che lo studio sia stato ben condotto, rimane un’analisi osservazionale con tutti i limiti intrinseci, commenta Mary Norine Walsh, dell’Ascension St. Vincent Heart Center di Indianapolis, past-president dell’American College of Cardiology. In particolare, la stragrande maggioranza dei pazienti (96%) erano uomini e, anche con aggiustamenti statistici, è difficile spiegare il fatto che i medici hanno deciso che la terapia con statine era giustificata in alcuni pazienti e non in altri, sottolinea.
Dati osservazionali come base per un RCT di conferma
Sebbene le statine abbiano dimostrato la loro efficacia per la prevenzione primaria e secondaria dell’ASCVD, i loro benefici nei pazienti con insufficienza cardiaca non sono chiari. Due studi sulle statine si sono concentrati su pazienti con insufficienza cardiaca preesistente, CORONA e GISSI-HF, ed entrambi non hanno dimostrato alcun impatto significativo sugli esiti. Pertanto, le linee guida non raccomandano le statine per i pazienti con insufficienza cardiaca in assenza di altre indicazioni.
La maggior parte dei pazienti in questi due studi, tuttavia, presentava insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) e ci sono prove osservazionali, anche se con le solite limitazioni, che suggeriscono che le statine possono essere utili nei pazienti con frazione di eiezione conservata. Per esplorare ulteriormente questo problema, i ricercatori hanno condotto uno studio che ha incorporato i dati delle cartelle cliniche elettroniche della Veterans Health Administration, le richieste di rimborso di Medicare e Medicaid e i dati farmaceutici e le informazioni del National Death Index.
L’analisi ha incluso 7.970 veterani (età media 69 anni; 96% uomini) con una diagnosi di HFpEF tra il 2002 e il 2012 che sono stati seguiti fino all’8 aprile 2016; tutti non avevano una storia nota di ASCVD o uso di statine. La frazione media di eiezione è stata del 60%. Poco meno della metà dei pazienti (47%) ha iniziato la terapia con statine durante il follow-up. La statina più comunemente prescritta era la simvastatina (76%), seguita dalla lovastatina (9%), dall’atorvastatina (7%) e dalla pravastatina (6%). Altri sono stati utilizzati da meno dell’1% dei pazienti.
Ci sono stati due esiti co-primari: mortalità per tutte le cause e MACE (CABG/PCI [by-pass aorto-coronarico/intervento coronarico percutaneo], infarto miocardico [IM] incidente, mortalità correlata all’IM, ictus/TIA [attacco ischemico transitorio] incidente e mortalità correlata all’ictus). Dopo l’aggiustamento per le differenze basali tra gli utilizzatori di statine e i non utilizzatori con ponderazione di sovrapposizione del punteggio di propensione, l’inizio delle statine è stato associato a minori rischi sia di mortalità per tutte le cause (HR 0,78; IC 95% 0,73-0,83) che di MACE (HR 0,79; IC 95% 0,74-0,84).
I risultati sono stati coerenti tra i sottogruppi per la mortalità, ma per i MACE ci sono state interazioni significative con il sesso e la categoria di rischio ASCVD indicativi di un beneficio tra gli uomini ma non tra le donne, e un effetto maggiore tra i pazienti con un rischio di ASCVD compreso tra il 5% e il 9,9% rispetto a quelli con un rischio inferiore o superiore.
I pazienti che hanno iniziato a prendere una statina durante il follow-up hanno anche avuto minori rischi di ospedalizzazione per tutte le cause (rapporto di tasso 0,69; IC 95% 0,60-0,80) e ospedalizzazione di HF (rapporto di tasso 0,72; IC 95% 0,59-0,88), con risultati che non differivano significativamente tra i sottogruppi.
Lo studio, dicono i ricercatori, «ha importanti implicazioni su una ricerca ventennale di una terapia per migliorare la sopravvivenza nell’HFpEF; in particolare, rafforza le basi per un potenziale RCT per esaminare l’effetto delle statine nell’HFpEF».
Possibili meccanismi d’azione della terapia ipocolesterolemizzante
Non è chiaro come le statine possano avere un impatto positivo sugli esiti dell’HFpEF, dicono i ricercatori. Osservano che, poiché sembrano esserci benefici indipendentemente dal rischio di ASCVD, ciò indica che le statine possono aiutare in modi diversi nell’affrontare l’aterosclerosi. Suggeriscono che le statine potrebbero alleviare l’infiammazione, un problema chiave per i pazienti con HFpEF, o fornire benefici mediati da una riduzione dei rischi di fibrillazione atriale e miglioramenti in termini di fragilità.
«Nel complesso» scrivono «il nostro lavoro supporta la necessità di ulteriori studi meccanicistici che includano dati dettagliati di imaging cardiovascolare e biomarcatori, nonché marcatori extracardiaci dell’invecchiamento come la fragilità fisica».
Secondo gli autori è anche necessario uno studio sulle statine in pazienti con HFpEF e senza precedente ASCVD, in quanto osservano che i farmaci «hanno un meccanismo d’azione unico rispetto ad altri agenti diretti dalle linee guida per l’HFpEF, la maggior parte dei quali non erano in uso di routine per HFpEF durante il periodo di studio. Ciò fornisce un ulteriore razionale per le statine come terapia aggiuntiva per i pazienti con HFpEF, anche se sono necessarie ulteriori prove».
Riguardo al modo in cui le statine possano portare a un beneficio maggiore nell’HFpEF rispetto all’HFrEF, Joseph ha detto che una possibilità è che «l’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata, come è definita attualmente, è una condizione associata a molte comorbilità che possono in seguito contribuire all’aumento dell’incidenza di eventi cardiovascolari e di altro tipo». Ma, ha aggiunto, è difficile trarre conclusioni definitive senza randomizzazione e senza sottostudi meccanicistici.
Le attuali implicazioni cliniche
«Questo studio ben condotto ha prodotto importanti osservazioni che generano ipotesi sull’efficacia clinica delle statine per la prevenzione primaria in una coorte HFpEF del mondo reale ben definita con un follow-up affidabile a lungo termine» scrivono in un editoriale di accompagnamento Varun Sundaram, del Louis Stokes Cleveland Veteran Affairs Medical Center e Case Western Reserve University School of Medicine di Cleveland, e colleghi.
Gli editorialisti vedono anche la necessità di un RCT per confermare qualsiasi potenziale beneficio delle statine in questo contesto, ma sottolineano le sfide insite nel condurre un tale studio, poiché dovrebbe escludere i pazienti senza precedente indicazione per statine. Fanno notare, per esempio, che il 69% dei pazienti nello studio EMPEROR-Preserved con empagliflozin nell’HFpEF stava già assumendo statine quando è entrato nello studio.
Walsh conviene che uno studio sulle statine in pazienti con HFpEF e senza ASCVD accertato sarebbe difficile, sottolineando anche che al di fuori della popolazione dei veterani, i pazienti con HFpEF sono generalmente anziani e più fragili. «Quindi uno studio randomizzato dovrebbe essere davvero ampio e molto ben fatto per tenere conto di alcuni dei problemi confondenti che si troverebbero in tale popolazione di pazienti» osserva.
Per ora, però, il messaggio è che, «come in tutti i pazienti, se questi non hanno malattie vascolari note, il loro rischio di malattie vascolari dovrebbe essere analizzato da vicino, e quelli che sono ad alto rischio dovrebbero assumere statine» sottolinea Walsh. «E guardando alle indicazioni di prevenzione primaria per le statine, si applicano ai pazienti con HFpEF e a tutti i pazienti, e quindi l’attenzione alla valutazione dello stato lipidico nei pazienti con HFpEF è importante» conclude.
Fonti:
Orkaby, A, Goyal, P, Charest, B. et al. Initiation of Statins for Primary Prevention in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC Adv. 2024 Apr, 3 (4). doi:10.1016/j.jacadv.2024.100869. leggi
Sundaram, V, Karnib, M, Selvaganesan, P. Statin Therapy in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: The Need for Randomized Evidence∗ . JACC Adv. 2024 Apr, 3 (4). doi:10.1016/j.jacadv.2024.100872. leggi