Il trattamento con l’anticorpo bispecifico linvoseltamab è in grado di produrre alti tassi di risposta in pazienti con mieloma multiplo fortemente pretrattati
Il trattamento con l’anticorpo bispecifico linvoseltamab è in grado di produrre alti tassi di risposta, con risposte rapide e durature, che possono approfondirsi nel tempo, in pazienti con mieloma multiplo fortemente pretrattati, a fronte di un profilo di sicurezza favorevole. A evidenziarlo sono i risultati aggiornati dello studio di fase 1/2 LINKER-MM1, presentati all’ultimo congresso della American Association for Cancer Research (AACR), a San Diego.
Complessivamente, il trattamento con linvoseltamab alla dose raccomandata per la fase 2, cioè 200 mg, ha prodotto un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 71% e un tasso di risposte complete (CR) del 46%.
Le risposte sono diventate più profonde nel tempo, anche nei pazienti che avendo raggiunto almeno una risposta parziale molto buona entro la ventiquattresima settimana di trattamento sono passati dal dosaggio ogni 2 settimane a quello ogni 4 settimane.
Le mediane della durata della risposta (DOR), della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) non erano ancora state raggiunte dopo un follow-up mediano di 11,1 mesi, ha riferito Sundar Jagannath, della Icahn School of Medicine at Mount Sinai di New York City, nonché coordinatore dello studio, durante la presentazione dei dati.
«Linvoseltamab ha dimostrato un’efficacia elevata nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, compresi quelli appartenenti a sottogruppi ad alto rischio prespecificati», ha dichiarato l’autore.
Tasso di risposta impressionante con linvoseltamab
Sviluppato da Regeneron, linvoseltamab è un nuovo anticorpo bispecifico sperimentale che ha come bersaglio da un lato l’antigene CD3 espresso sulle cellule T e dall’altro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) espresso sulle plasmacellule. Mettendo in comunicazione i due tipi di cellule, il bispecifico in questione permette l’eliminazione delle plasmacellule mielomatose attraverso un meccanismo di citotossicità mediata dalle cellule T.
Nel setting dei pazienti con mieloma recidivato/refrattario sono necessarie nuove opzioni terapeutiche, ha sottolineato Faith Davies, del NYU Langone Health di New York, invitata dagli organizzatori come discussant dei risultati dello studio. Infatti, ha osservato l’esperta, gli immunomodulatori, gli inibitori del proteasoma e gli anticorpi monoclonali anti-CD38, che rappresentano i tre pilastri del trattamento, sono ora utilizzati per la terapia di prima linea, per cui i pazienti finiscono prima o poi per diventare resistenti a questi agenti. «Ora abbiamo pazienti refrattari agli immunomodulatori, agli inibitori del proteasoma e agli anticorpi anti-CD38, per cui ci troviamo di fronte a un nuovo problema, cioè come trattare i pazienti che diventano triplo-refrattari», ha detto.
In due studi precedenti, uno retrospettivo e uno prospettico, sono state valutate nuove terapie per il mieloma recidivato/refrattario. Questi studi hanno mostrato tassi di risposta compresi tra il 31% e il 40%, una PFS mediana compresa tra 3,4 e 6 mesi e un’OS mediana tra 9 e 12 mesi.
Al confronto, linvoseltamab ha prodotto un ORR quasi doppio, in una popolazione che comprendeva pazienti di età superiore ai 75 anni (30%) e afroamericani (20%), molti dei quali avevano una malattia extramidollare e un profilo citogenetico ad alto rischio, entrambi fattori prognostici sfavorevoli. «Nonostante alcune di queste caratteristiche ad alto rischio, nello studio LINLER-MM1 si è osservato un tasso di risposta complessivo davvero impressionante, pari al 71%, un miglioramento davvero notevole dell’efficacia clinica», ha affermato la Davies. Con gli anticorpi anti-BCMA/CD3 attualmente disponibili, infatti, si ottengono ORR dell’ordine del 60-65%.
Lo studio LINKER-MM1
Lo studio LINKER-MM1 (NCT03761108) è un trial multicentrico internazionale che ha arruolato pazienti con mieloma multiplo progredito durante o dopo almeno tre linee di terapia, comprendenti un inibitore del proteasoma, un immunomodulatore e un anticorpo monoclonale e almeno triplo-refrattari.
Nella fase 2 di dose-expansion, per le prime 2 settimane i partecipanti sono stati trattati con dosi crescenti (step-up) di linvoseltamab (5 mg il giorno 1 e 25 mg il giorno 8). Nelle 12 settimane successive sono stati trattati invece con la dose piena (200 mg) una volta alla settimana e poi ogni 2 settimane per altre 12 settimane. Dalla settimana 24 in avanti il dosaggio è stato adattato in base alla risposta: per i pazienti che entro la ventiquattresima settimana avevano raggiunto almeno una risposta parziale molto buona o migliore la frequenza di somministrazione è stata dimezzata, cioè ogni 4 settimane, mentre per gli altri si è continuato con la somministrazione quindicinale.
«Linvoseltamab richiede due ricoveri della durata di un giorno per il raggiungimento del dosaggio finale e consente anche una somministrazione mensile nei pazienti che hanno ottenuto risposte durature», ha osservato la Davies.
Gli endpoint primari erano la sicurezza e l’ORR, mentre gli endpoint secondari comprendevano DOR, PFS e OS.
L’analisi dei dati presentati ha incluso 117 pazienti (tra cui anche i 56 pazienti passati alla somministrazione mensile), che avevano un’età mediana di 70 anni e avevano già effettuato una mediana di cinque linee di trattamento (range: 2-16). I due terzi dei partecipanti erano almeno quadri-refrattari e il 28% almeno penta-refrattari.
Risposte rapide e durature, con alti tassi di risposta anche nei sottogruppi
L’ORR del 71% comprendeva un tasso di risposta completa stringente del 41%, un tasso di risposta completa del 5%, un tasso di risposta parziale molto buona del 16% e un tasso di risposta parziale del 9%.
Jagannath ha precisato che sono stati osservati tassi di risposta elevati nella maggior parte dei sottogruppi prespecificati, ad eccezione di quelli con malattia extramidollare al basale (ORR all’incirca del 50%), con una percentuale di plasmacellule midollari superiore al 50% (ORR all’incirca del 50%) e con un livello di BCMA solubile ≥400 ng/ml (ORR all’incirca del 60%).
Il tempo mediano di raggiungimento di una risposta almeno parziale è risultato di un mese, di almeno una risposta parziale molto buona di 2,6 mesi e di una risposta completa o superiore di 7,9 mesi. Jagannath ha dichiarato che 14 dei 29 pazienti che inizialmente avevano ottenuto una risposta parziale molto buona sono ulteriormente migliorati, arrivando a mostrare una risposta completa o superiore dopo il passaggio alla somministrazione una volta al mese.
Inoltre, tra i pazienti per i quali erano disponibili i dati relativi alla malattia minima residua (MRD), al momento dell’analisi il 93% (25 pazienti su 27) aveva una MRD non rilevabile.
Gi autori hanno calcolato che a 12 mesi la probabilità di mantenere una risposta era del 78%, una probabilità di non essere andati in progressione del 68,8% e una probabilità di essere ancora in vita del 74,5%.
Profilo di sicurezza gestibile
Gli eventi avversi più comuni legati al trattamento sono stati la sindrome da rilascio di citochine (CRS, di grado 3 solo in un paziente), la neutropenia (di grado 3/4 nel 40% dei casi) e l’anemia (di grado 3/4 nel 31% dei casi). La frequenza e la gravità delle infezioni sono diminuite nel tempo, anche nei pazienti con risposte complete o superiori.
La CRS è risultata prevedibile in termini di gravità e di tempistiche, richiedendo un ricovero di 24 ore durante le due dosi di step-up, al contrario degli altri nuovi anticorpi bispecifici oggi utilizzati in ematologia, che possono richiedere un’ospedalizzazione della durata di 7-14 giorni.
Le infezioni, che rappresentano un altro problema nei pazienti con mieloma pesantemente trattati, nei pazienti trattati con linvoseltamab hanno mostrato un’incidenza che è diminuita nel tempo, con una drastica riduzione dopo il passaggio alla somministrazione mensile, ha osservato Jagannath.
Prospettive future
Sul fronte regolatorio, la Food and drug administration ha accettato la richiesta di approvazione mediante revisione prioritaria per linvoseltamab nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato/refrattario progredito dopo almeno tre terapie precedenti. La richiesta è supportata dai dati dello studio LINKER-MM1.
La domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di linvoseltamab nella stessa indicazione è già stata accettata anche dalla Europan medicines agency.
Inoltre, è già in corso lo studio di fase 3 LINKER-MM3, nel quale si confronta linvoseltamab in monoterapia con la tripletta elotuzumab-pomalidomide-desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario già trattati con da una a quattro linee di terapia.
Bibliografia
S. Jagannath, et al. Linvoseltamab, a B-cell maturation antigen-targeted T-cell-engaging bispecific antibody in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, including difficult-to-treat subgroups. AACR 2024, abstract CT001. leggi