La combinazione destrometorfano-bupropione (nota come AXS-05) ha ritardato il tempo di recidiva nei pazienti con agitazione correlata all’Alzheimer
La combinazione destrometorfano-bupropione (nota come AXS-05) ha ritardato il tempo di recidiva nei pazienti con agitazione correlata all’Alzheimer, secondo uno studio di fase III presentato a Denver (USA) nel corso del meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN).
Rispetto al placebo, AXS-05 ha aumentato il tempo di recidiva per i sintomi di agitazione (HR 0,275, IC 95% 0,091-0,836, P=0,014), con un rischio 3,6 volte inferiore di recidiva nei pazienti con probabile Alzheimer e agitazione clinicamente significativa, ha riferito Anton Porsteinsson, della University of Rochester School of Medicine and Dentistry di New York.
Inoltre, una percentuale minore di pazienti trattati con AXS-05 ha avuto una recidiva entro 26 settimane rispetto al placebo (7,5% vs 25,9%, P=0,018), ha aggiunto Porsteinsson. In un periodo iniziale in aperto, quasi l’80% dei partecipanti ha avuto una risposta clinica entro la settimana 6, definita da una riduzione =/> 30% nel punteggio Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI), dove i punteggi più bassi indicano minore agitazione.
Un elevato bisogno clinico insoddisfatto
«L’efficacia positiva e i risultati favorevoli di sicurezza di AXS-05 supportano il suo potenziale per soddisfare un elevato bisogno insoddisfatto per il trattamento dell’agitazione dell’Alzheimer» ha affermato Porsteinsson.
L’agitazione correlata alla malattia di Alzheimer è riportata fino al 70% dei pazienti con la malattia, caratterizzata da disagio emotivo, irritabilità dirompente, inibizioni ridotte e comportamenti aggressivi, secondo la presentazione di Porsteinsson. Può anche influenzare negativamente i caregiver, accelerare il declino cognitivo, portare a un collocamento precoce nelle case di cura ed è associata a un aumento della mortalità.
Le terapie non farmacologiche non si sono sempre dimostrate efficaci per l’agitazione, ha osservato il relatore, e l’uso a volte controverso di farmaci psicotropi per i sintomi neuropsichiatrici della demenza è stato collegato a effetti avversi come morte, ictus e declino cognitivo.
Il protocollo di studio
Lo studio in doppio cieco randomizzato ha incluso adulti di età compresa tra 65 e 90 anni con probabile malattia di Alzheimer secondo i criteri 2011 della National Institute of Aging-Alzheimer’s Association (NIA-AA), con agitazione clinicamente significativa secondo l’International Psychogeriatric Association (IPA) e un punteggio Mini-Mental State Examination (MMSE) di 10-24.
I pazienti sono stati esclusi se avevano prevalentemente demenza non di Alzheimer, sintomi di agitazione non secondari alla malattia, altre condizioni mediche che avrebbero potuto interferire con lo studio o se AXS-05 era stato ritenuto inappropriato da uno sperimentatore.
Sono stati arruolati in tutto 178 partecipanti nella fase in aperto, durante la quale i pazienti hanno ricevuto 45 mg di destrometorfano e 105 mg di bupropione due volte al giorno. La risposta clinica sostenuta è stata definita come un miglioramento =/> 30% rispetto al basale del punteggio CMAI e un miglioramento del punteggio Patient Global Impression of Change (PGI-C) (3 o meno, almeno “minimamente migliorato”), entrambi mantenuti per 4 o più settimane consecutive.
Dopo il periodo in aperto fino a 9 settimane, 108 pazienti hanno iniziato una seconda fase in doppio cieco randomizzata ad AXS-05 o placebo. Il gruppo AXS-05 ha ricevuto le stesse dosi e il periodo è continuato fino alla ricaduta dell’agitazione. La recidiva è stata definita come un peggioramento =/>10 punti nel punteggio CMAI dalla randomizzazione, o un punteggio maggiore rispetto all’ingresso nello studio (punteggi più alti significano un peggioramento dei sintomi di agitazione) oppure istituzionalizzazione, compreso il ricovero in ospedale, a causa dell’Alzheimer.
Il trattamento è stato ben tollerato, secondo i dati di sicurezza, con lo 0% di interruzione a causa di eventi avversi con AXS-05 rispetto all’1,9% per il gruppo placebo. Sono stati segnalati tre eventi avversi gravi (fecaloma nel gruppo di studio, arresto cardiaco e frattura del femore nel gruppo placebo); c’è stato un decesso nel gruppo placebo.
In particolare, non c’era evidenza di declino cognitivo e nessuna associazione con la sedazione per i pazienti trattati con AXS-05. entrambe le quali condizioni sono motivo di preoccupazione con l’uso di farmaci psicotropi per i sintomi della demenza.
Possibili vantaggi rispetto agli antipsicotici tradizionali
Lo studio «rende AXS-05 un’opzione preferibile per gli anziani, con l’obiettivo di preservare la funzione cognitiva» ha commentato Raya Elfadel Kheirbek, della University of Maryland School of Medicine di Baltimora, che non è stata coinvolta nell’attuale sperimentazione clinica.
Il tempo di recidiva ritardato «suggerisce un vantaggio rispetto agli antipsicotici tradizionali, che possono richiedere aggiustamenti della dose per mantenere l’efficacia» ha aggiunto Kheirbek.
«Il doppio meccanismo di AXS-05 come antagonista del recettore NMDA [N-metil D-aspartato] e agonista del recettore sigma-1 offre un approccio unico alla modulazione dell’attività cerebrale» ha aggiunto, «potenzialmente avvantaggiando i pazienti attraverso percorsi multipli, a differenza dei trattamenti tradizionali mirati principalmente ai recettori della dopamina».
La FDA ha approvato AXS-05 con il nome di Auvelity nel 2022 per adulti con disturbo depressivo maggiore.
Fonte:
Porsteinsson AP, et al. Efficacy and safety of AXS-05 in Alzheimer’s disease agitation: results from ACCORD, a phase 3, double-blind, placebo-controlled, relapse prevention study. AAN 2024. Denver (USA).