Nei pazienti con obesità o sovrappeso il trattamento con orforglipron ha consentito riduzioni significativamente superiori di peso, BMI e circonferenza della vita
Nei pazienti con obesità o sovrappeso il trattamento con orforglipron, un agonista non peptidico sperimentale del recettore GLP-1 a somministrazione orale una volta al giorno, ha consentito riduzioni significativamente superiori rispetto al placebo di peso, BMI e circonferenza della vita, come rilevato in uno studio di fase II presentato allo European Congress on Obesity (ECO) 2024.
Il profilo di sicurezza era coerente con la classe GLP-1 agonisti e, secondo gli autori, questi dati promettenti supportano l’ulteriore sviluppo del farmaco come trattamento orale per la gestione cronica del peso.
Nello studio di fase II, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, i partecipanti con obesità o sovrappeso con almeno una comorbilità correlata al peso sono stati randomizzati a ricevere placebo o diverse dosi target di orforglipron (12, 24, 36 o 45 mg).
Le dosi del farmaco sono state aumentate fino al livello target utilizzando diversi schemi di incremento della dose in ciascun braccio per valutare la tollerabilità dei regimi di dosaggio. L’endpoint primario era la variazione percentuale del peso corporeo rispetto al basale in confronto al placebo alla settimana 26. Gli endpoint secondari includevano la variazione in percentuale del peso corporeo rispetto al basale in confronto al placebo alla settimana 36, la variazione del peso corporeo vs al basale alle settimane 26 e 36, la variazione rispetto al basale della circonferenza della vita e del BMI e la percentuale di soggetti che hanno ottenuto una perdita di peso di almeno il 5 o il 10%.
Riduzione significativa di peso corporeo, BMI e circonferenza della vita
I 272 pazienti arruolati avevano un peso corporeo medio di 108,7 kg e un BMI medio di 37,9 kg/m² (il 94% aveva un BMI di almeno 30 kg/m² al basale). La variazione percentuale media del peso corporeo rispetto al basale con orforglipron variava dal -8,6% al -12,6% alla settimana 26 e dal -9,4% al -14,7% alla settimana 36 in modo dose-dipendente, in confronto rispettivamente al -2,0% e al -2,3% con il placebo.
Il trattamento attivo ha mostrato riduzioni statisticamente significative nella variazione percentuale rispetto al basale del peso corporeo per tutte le dosi testate vs placebo, variando da -6,5% a -10,6% (P<0,001 per tutti) a 26 settimane e da -7,1% a -12,3% (P<0,001 per tutti) a 36 settimane. Alla 36a settimana, tutte le dosi di orforglipron avevano una probabilità significativamente superiore di raggiungere gli obiettivi di perdita di peso di ≥5%, ≥10% e ≥15% rispetto al placebo.
A 36 settimane sono state osservate riduzioni statisticamente significative del BMI fino a 4,6 kg/m² (P<0,001 per tutti) e della circonferenza della vita fino a 9,6 cm (P<0,001 per tutti) per tutti i gruppi rispetto al placebo.
La percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi è stata più elevata nei gruppi orforglipron (fino al 90%) in confronto al placebo (76%). Gli effetti collaterali più frequenti con il farmaco sono stati di natura gastrointestinale (media complessiva orforglipron 77%, placebo 36%) ed erano principalmente di gravità da lieve a moderata. Tali eventi si sono verificati prevalentemente all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose.
Orforglipron può migliorare il profilo di rischio cardiovascolare
Un’analisi separata dello studio presentata al congresso ha valutato l’effetto di orforglipron sui biomarcatori lipidici e infiammatori, che possono aumentare il rischio cardiovascolare. Le misurazioni di apolipoproteina B (ApoB), apolipoproteina CIII (ApoCIII) nel siero a digiuno, leptina, proteina C reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) e interleuchina 6 (IL-6) sono state raccolte al basale, a 16, 26 e 36 settimane.
Ogni dose di orforglipron ha comportato riduzioni significative (P<0,01) rispetto al basale in ApoB, ApoCIII, leptina e hsCRP. Per la IL-6 la variazione rispetto al basale è stata significativa (P<0,05) solo con la dose da 36 mg. La maggior parte dei biomarcatori testati ha raggiunto un plateau con la dose più bassa testata (12 mg) senza ulteriori diminuzioni con le dosi più elevate a parte i valori di IL-6 e leptina (la riduzione della leptina è direttamente associata alla perdita di peso dose-dipendente nei pazienti in trattamento con orforglipron).
Le variazioni percentuali rispetto al basale erano statisticamente significative (P<0,05) con orforglipron rispetto a placebo in ApoB (12,24,36,45 mg), ApoCIII (12,24,36,45 mg), leptina (12,24,36,45 mg) e hsCRP (12,24,45 mg).
«Orforglipron orale una volta al giorno ha dimostrato riduzioni clinicamente significative dei biomarcatori lipidici e infiammatori con simultanea perdita di peso. L’entità della riduzione dei livelli di proteina C reattiva ad alta sensibilità in seguito al trattamento è simile a quella riportata con i GLP-1 agonisti iniettabili» hanno concluso gli autori. «Queste osservazioni suggeriscono che orforglipron può migliorare il profilo di rischio cardiovascolare nei pazienti con obesità, come è stato dimostrato in studi sui risultati a lungo termine con altri GLP-1 agonisti».
Referenze
Wharton S et al. Effect of oral non-peptide GLP-1 receptor agonist orforglipron (LY3502970) in participants with obesity or overweight: A Phase 2 study. Abstract:1102 presented at the European Congress on Obesity (ECO 2024).
Wharton S et al. Orforglipron, an oral GLP-1RA, improves CV risk biomarkers in patients with obesity without T2D. Abstract:1093 presented at the European Congress on Obesity (ECO 2024).