Colangite biliare primitiva: il trattamento con seladelpar, un agonista sperimentale PPAR delta, ha portato a miglioramenti nei marcatori di colestasi e ha ridotto l’infiammazione
Sono stati annunciati durante la DDW 2024 i risultati provvisori dello studio ASSURE, in corso, che dimostrano che il trattamento con seladelpar, un agonista sperimentale PPAR delta, ha portato a miglioramenti nei marcatori di colestasi e ha ridotto l’infiammazione. Ulteriori risultati dimostrano che seladelpar può aiutare a ridurre il prurito nelle persone che vivono con colangite biliare primitiva (PBC).
Attualmente non esistono trattamenti indicati per il trattamento del prurito correlato alla PBC.
ASSURE è uno studio in aperto che valuta la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di seladelpar, un agonista delta del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR) potente e selettivo somministrato una volta al giorno.
Lo studio ha arruolato pazienti adulti affetti da PBC che avevano precedentemente partecipato a uno studio su seladelpar in cui un criterio di ammissibilità chiave includeva una risposta inadeguata o un’intolleranza all’acido ursodesossicolico (UDCA).
Questa analisi dei dati provvisori non ha incluso i pazienti dello studio di fase 3 RESPONSE, che saranno riportati separatamente.
Dei 174 pazienti inclusi, la maggior parte aveva un intervallo di un anno o più tra il completamento del rispettivo studio primario (seladelpar o placebo) e l’arruolamento in ASSURE. I pazienti arruolati hanno ricevuto una dose orale in aperto di 10 mg di seladelpar una volta al giorno, e la maggior parte (97%) ha ricevuto anche un trattamento con UDCA (acido ursodesossicolico).
La maggior parte dei pazienti arruolati nello studio ASSURE erano donne (94%), con un’età media di 59 anni. Le caratteristiche al basale includevano fosfatasi alcalina media (ALP) 270,5 U/L e bilirubina totale (TB) 0,75 mg/dL.
Il 19% dei pazienti arruolati soddisfaceva i criteri per la cirrosi. Lo studio ha valutato diversi endpoint biochimici prespecificati, tra cui la risposta composita di una fosfatasi alcalina (ALP) inferiore a 1,67 volte il limite superiore della norma (ULN), una diminuzione dell’ALP di almeno il 15% e una bilirubina totale (TBC) inferiore all’ULN.
Gli endpoint sono stati valutati durante un periodo di osservazione provvisorio che si estende dall’arruolamento fino alla data limite del 29 giugno 2023, con la maggior parte dei pazienti (85%) che avevano almeno 12 mesi di trattamento continuo con seladelpar.
Risultati dello studio
Il 70% dei 148 pazienti che hanno completato 12 mesi di trattamento hanno raggiunto l’endpoint di risposta composita clinicamente significativo. Tra coloro che hanno ricevuto seladelpar, il 37% ha riportato una normalizzazione dell’ALP, con una variazione media dell’ALP rispetto al basale di -44% (-144,4 U/L).
Dei 20 pazienti che hanno completato 24 mesi di trattamento, il 70% ha raggiunto l’endpoint di risposta composita e il 25% ha sperimentato la normalizzazione dell’ALP. Seladelpar ha anche ridotto i livelli di altri importanti biomarcatori di danno epatico, tra cui tubercolosi, gamma-glutamil transferasi (GGT) e alanina aminotransferasi (ALT), rispettivamente del 9%, 36% e 25% rispetto al basale.
Nello studio non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al trattamento, come stabilito dai ricercatori dello studio. Seladelpar è stato generalmente ben tollerato, con l’interruzione dovuta a eventi avversi verificatisi nel 4,6% dei pazienti.
“Siamo incoraggiati da questi risultati provvisori positivi di ASSURE, che sono altamente coerenti con quelli osservati nello studio RESPONSE di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, su seladelpar in persone con una risposta inadeguata o intolleranza all’UDCA”, ha affermato Cynthia Levy, professoressa di Medicina, Università di Miami e relatore dello studio. “Seladelpar continua a dimostrare un impatto significativo sulla malattia PBC nel fegato, aiuta una percentuale significativa di pazienti a raggiungere la normalizzazione della loro ALP e, soprattutto, riduce il prurito, che spesso è una comorbidità debilitante e inesorabile.
Il profilo di sicurezza e tollerabilità di seladelpar è coerente con studi precedenti sulla PBC e ne sottolinea il potenziale come opzione terapeutica promettente per le persone che vivono con la PBC”.
Il prurito riferito dai pazienti è stato monitorato durante lo studio utilizzando la scala di valutazione numerica (NRS; 0-10). Nei 60 pazienti con prurito da moderato a grave al basale con un punteggio NRS ≥ 4, è stato osservato un rapido miglioramento del prurito al mese 1. Al mese 6 i pazienti hanno riportato una riduzione media di 3,5 punti e questo impatto è stato sostenuto fino al mese 12.
“I dati iniziali di ASSURE supportano ulteriormente il profilo di efficacia e sicurezza di seladelpar osservato nel corso del robusto programma di sviluppo e continuano a indicare che seladelpar ha il potenziale per diventare il miglior farmaco della categoria e potrebbe aiutare a trasformare il trattamento per le persone che vivono con colangite biliare primitiva”, ha affermato Merdad Parsey, Direttore medico di Gilead Sciences.
“La comunità della PBC è in attesa di nuovi trattamenti che aiutino a rallentare la progressione della malattia epatica e ad affrontare sintomi difficili come il prurito che possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita. Siamo entusiasti di offrire una nuova opzione per questa comunità mentre lavoriamo per portare seladelpar alle persone che vivono con PBC, se approvato”.
Ulteriori risultati di ASSURE, compreso lo studio a lungo termine sui pazienti passati da RESPONSE allo studio ASSURE, saranno disponibili in un prossimo convegno medico.
Una nuova sottomissione per questo farmaco (NDA) per il trattamento della PBC, compreso il prurito, negli adulti senza cirrosi o con cirrosi compensata (Child Pugh A) che rispondono in modo inadeguato o intolleranti all’UDCA, è stata accettata per la revisione prioritaria da parte dell’FDA con una decisione anticipata nell’agosto 2024. Seladelpar è stato anche accettato per la revisione dall’Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari del Regno Unito (MHRA) e dall’EMA.
Lo studio ASSURE
ASSURE è uno studio in aperto volto a valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di seladelpar in soggetti affetti da colangite biliare primitiva che hanno già partecipato ad altri studi clinici su questo farmaco. Lo studio sta attualmente arruolando fino a 500 persone che vivono con la PBC provenienti da 160 siti in tutto il mondo. ASSURE valuterà inoltre l’efficacia a lungo termine di seladelpar e il suo impatto su importanti esiti riportati dai pazienti, come prurito o prurito grave, che possono condizionare la qualità della vita delle persone che vivono con PBC.
Seladelpar
Seladelpar, un trattamento sperimentale per soggetti affetti da PBC, è un agonista orale selettivo PPAR-delta, o delpar, di prima classe. È stato dimostrato che il PPAR-delta regola i percorsi metabolici e le malattie epatiche critiche. Dati preclinici e clinici supportano la sua capacità di regolare i geni coinvolti nella sintesi degli acidi biliari, nell’infiammazione, nella fibrosi e nel metabolismo, nella conservazione e nel trasporto dei lipidi.
La colangite biliare primitiva
La PBC è una malattia epatica infiammatoria cronica rara che colpisce principalmente le donne (1 su 1.000 donne di età superiore ai 40 anni o circa 130.000 persone in totale negli Stati Uniti). La PBC è caratterizzata da un flusso biliare compromesso (noto come colestasi) e dall’accumulo di acidi biliari tossici nel fegato, che portano all’infiammazione e alla distruzione dei dotti biliari all’interno del fegato e causano un aumento dei livelli di ALP, ALT e GGT, enzimi presenti principalmente nel fegato, così come la bilirubina totale. I primi sintomi più comuni della PBC sono il prurito e l’affaticamento, che possono essere debilitanti per alcuni pazienti. La progressione della PBC è associata ad un aumento del rischio di mortalità correlata al fegato.
(Session #2060), titled “Efficacy and Safety of Seladelpar in Patients with Primary Biliary Cholangitis in the ASSURE Study: Interim Results,” will be presented Dr. Cynthia Levy on behalf of the ASSURE Study investigators during the DDW 2024 Presidential Plenary on May 18, 2024,