Infezione polmonare da Micobacterium avium complex, amikacina liposomiale inalatoria efficace anche sugli outcome riferiti dai pazienti
L’aggiunta di amikacina liposomiale inalatoria (ALIS) ad un regime di trattamento a base di macrolidi ha ridotto la sintomatologia respiratoria e migliorato i tassi di conversione colturale nei pazienti con infezioni polmonari da Mycobacterium avium complex (MAC) di nuova diagnosi o ricorrenti. Queste le conclusioni di ARISE (Validation of Patient-Reported Outcome Measures in Participants With Nontuberculous Mycobacterial Lung Infection Caused by Mycobacterium Avium Complex), un trial randomizzato presentato nel Corso del congresso annuale ATS.
Informazioni su amikacina liposomiale inalatoria
L’amikacina liposomiale inalatoria (ALIS) è una formulazione a base di amikacina, un antibiotico consolidato che è stato storicamente somministrato per via endovenosa e associato a grave tossicità per l’udito, l’equilibrio e la funzionalità renale. La tecnologia liposomiale brevettata da Insmed consente l’erogazione dell’amikacina direttamente nei polmoni, dove l’amikacina liposomiale viene assorbita dai macrofagi polmonari in cui risiede l’infezione, limitandone al contempo l’esposizione sistemica.
Ad ottobre del 2020, la Commissione europea ha concesso l’autorizzazione alla commercializzazione di ALIS per il trattamento di infezioni non tubercolari micobatteriche (NTM) polmonari causate dal Mycobacterium avium complex (MAC) in adulti con opzioni di trattamento limitate che non presentano fibrosi cistica.
Razionale d’impiego e obiettivo del trial
La malattia polmonare del Mycobacterium avium complex (MAC) è un disturbo raro e grave che può aumentare significativamente la morbilità e la mortalità. I pazienti affetti da questa patologia possono presentare una serie di sintomi che spesso peggiorano nel tempo, tra cui tosse cronica, dispnea, spossatezza, febbre, perdita di peso e dolore toracico. In alcuni casi la malattia polmonare da MAC può causare gravi danni ai polmoni, anche permanenti, e può essere fatale.
ARISE è stato progettato per convalidare gli strumenti di outcome riferiti dai pazienti, tra cui il Quality of Life-Bronchiectasis Respiratory Domain (QOL-B RD) come misura appropriata per valutare i sintomi respiratori nei pazienti con malattia polmonare sostenuta da MAC di nuova diagnosi o recidiva. Con questo studio, i ricercatori hanno voluto valutare l’impatto di ALIS sugli outcome microbiologici.
Disegno dello studio
Lo studio ha reclutato 99 pazienti adulti con infezioni polmonari da MAC di nuova diagnosi o ricorrenti e malattia non cavitaria che non erano ancora stati trattati con antibiotici per l’infezione in corso. I pazienti sono stati arruolati in 76 siti dislocati in 15 Paesi diversi.
Tutti i pazienti dello studio erano stati sottoposti a trattamento con azitromicina ed etambutolo come regime a base di macrolidi e sono stati randomizzati secondo uno schema 1:1 a trattamento con ALIS o a placebo (controllo liposomiale vuoto) una volta al giorno per 6 mesi, seguito da un mese di sospensione del trattamento per il follow-up. Tutti i pazienti presentavano un punteggio medio QOL-B RD pari o inferiore a 85.
Sono stati inclusi nello studio pazienti con infezioni miste purché la specie infettante predominante fosse rappresentata da MAC. Tra i criteri di esclusione dello studio vi erano il riscontro di infezioni refrattarie o recidivanti sostenute da MAC, di un numero di infezioni polmonari pregresse da MAC superiore a 3, di un’esposizione pregressa ad ALIS, di una storia pregressa di tabagismo e della presenza di alcune comorbidità (fibrosi cistica, precedente trapianto polmonare, neoplasia attiva).
I partecipanti al trial avevano un’età media di 67-72 anni, tre pazienti su 4 erano di sesso femminile e l’81% erano di etnia Caucasica. La maggior parte dei partecipanti al trial proveniva dal Nord America (39%) o dall’Europa (38%). Tra le malattie respiratorie concomitanti riscontrate vi erano le bronchiectasie nel 49%, l’asma nel 21%, la BPCO nel 16%, la tosse nel 16% e la rinite allergica nell’11%.
Per il 73% dei pazienti si trattava della prima infezione da MAC. Complessivamente, il 32% dei pazienti del campione aveva subito infezioni da M. avium, il 43% da M. intracellulare e il resto da altre infezioni da MAC o non specificate.
La conversione colturale era definita nello studio dall’assenza di crescita di MAC nelle colture di espettorato su terreni agar e brodo. Sono stati raccolti quattro campioni di espettorato dai pazienti a ogni visita mensile durante lo svolgimento del trial.
Risultati principali di efficacia
Analizzando il punteggio QOL-B RD a nove item relativo al dominio respiratori, è emerso che il 43,8% dei pazienti randomizzati ad ALIS ha sperimentato un miglioramento significativo dei sintomi dal basale a 7 mesi, rispetto al 33,3% di quelli assegnati al regime a base di macrolidi più placebo.
Non solo: i tassi di conversione colturale sono stati numericamente più elevati nel braccio di trattamento con ALIS, sia dopo i 6 mesi di trattamento quotidiano (80,6% vs 63,9% P=0,071), sia a 7 mesi – un mese dopo l’interruzione del trattamento (78,8% vs 47,1%, P=0,001).
I pazienti del braccio di trattamento con ALIS hanno ottenuto la conversione colturale in media 1 mese prima rispetto a quelli del braccio di confronto.
Nel complesso, il 12,8% dei pazienti che hanno ottenuto la conversione colturale nel braccio di trattamento con ALIS ha sperimentato una recidiva in qualsiasi momento dello studio, rispetto al 50% di quelli del braccio placebo.
Da ultimo, nessun paziente di entrambi i gruppi ha sviluppato isolati di MAC con resistenza ad ALIS.
Safety
Sono stati registrati eventi avversi a seguito del trattamento (TEAE) nel 92% dei pazienti randomizzati ad ALIS e nell’80% di quelli nel braccio placebo, i più comuni dei quali includevano disfonia (42% vs 4%, rispettivamente), tosse (27% vs 8%), diarrea (27% vs 25%) e COVID-19 (13% vs 10%).
L’interruzione del trattamento specifico con ALIS si è verificata nel 19% dei pazienti trattati con il farmaco rispetto al 6% dei pazienti randomizzati a placebo.
Sono stati registrati TEAE gravi nel 15% dei pazienti trattati con ALIS e nel 6% dei pazienti braccio di confronto. Non sono stati segnalati decessi. Tra gli AE di particolare interesse riscontrati vi sono stati i disturbi dell’equilibrio (4,2% nel braccio ALIS vs 9,8% nel braccio placebo), gli acufeni (4,2% vs 7,8%, rispettivamente), le vertigini (4,2% vs 2%), la sordità (2,1% vs 2%), la dispnea (10,4% vs 7,8%) o dispnea da sforzo (2,1% vs nessuno), il respiro sibilante (6% vs nessuno), l’emottisi (10,4% vs 5,9%), l’esacerbazione di una malattia polmonare sottostante (nessuno vs 3,9%) e i disturbi neuromuscolari (2% in ciascun braccio).
Riassumendo
In conclusione, i pazienti con malattia polmonare sostenuta da MAC di nuova insorgenza o ricorrente, sottoposti a 6 mesi di trattamento con ALIS in aggiunta ad un regime a base di macrolidi, hanno sperimentato tassi numericamente maggiori di conversione colturale ai mesi 6 e 7 rispetto al braccio di confronto.
Il tempo di conversione è stato più rapido nel braccio di trattamento con ALIS. Lo studio, inoltre, non ha documentato l’emersione di nuovi segnali di safety.
È attualmente in corso lo studio ENCORE, che si propone di confermare l’efficacia e la sicurezza del trattamento per un periodo di osservazione più lungo (15 mesi: 12 mesi in trattamento, 3 mesi fuori trattamento).
Bibliografia
1) Daley CL “Change in patient reported respiratory symptoms in a randomized, double-blind, trial of amikacin liposome inhalation suspension in adults with newly diagnosed or recurrent Mycobacterium avium complex lung disease: the ARISE study” ATS 2024; Abstract A1032.
2) Daley CL “Microbiologic outcomes from a randomized, double-blind trial of amikacin liposome inhalation suspension in adults with newly diagnosed or recurrent Mycobacterium avium complex lung disease: the ARISE study” ATS 2024; Abstract A1033.