Pamrelvumab per la fibrosi polmonare: i risultati dello studio di fase 3 ZEPHYRUS-1, presentato al congresso annuale dell’American Thoracic Society, deludono
I pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica (IPF) sottoposti a trattamento con pamrelvumab hanno sperimentato, a 48 settimane, una riduzione della capacità vitale forzata (FVC) pressochè sovrapponibile con quella osservata nel gruppo placebo. Queste le conclusioni deludenti dello studio di fase 3 ZEPHYRUS-1, presentato nel corso del congresso annuale dell’American Thoracic Society (ATS) e contemporaneamente pubblicato sulla rivista JAMA.
Razionale e disegno dello studio
Pamrevlumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che si lega e inibisce l’attività del fattore di crescita del tessuto connettivo, un mediatore centrale del rimodellamento tissutale e della fibrosi.
Pamrevlumab aveva dimostrato risultati favorevoli e una buona tollerabilità negli studi di fase 2 sull’IPF, rallentando in modo significativo il tasso di declino della funzione polmonare e riducendo l’estensione della fibrosi polmonare (come quantificato con la tomografia computerizzata ad alta risoluzione); inoltre gli eventi avversi erano risultati generalmente di lieve intensità.
Sulla base dei risultati positivi degli studi di fase 2 è stato concepito lo studio ZEPHYRUS-1, che si è proposto l’obiettivo di confermare l’efficacia e la sicurezza di pamrevlumab rispetto al placebo nei pazienti con IPF.
In questo studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i ricercatori hanno valutato 356 adulti (età media 70,5 anni; 72,5% uomini; 62,1% di etnia Caucasica) con IPF che non utilizzavano terapie antifibrotiche a base di nintedanib o pirfenidone al momento dell’ingresso nel trial, allo scopo di determinare in che modo il trattamento con 30 mg/kg di pamrevlumab per via endovenosa ogni 3 settimane influisse sulla FVC dal basale a 48 settimane rispetto al placebo.
A seguito del processo di randomizzazione 1:1 dei pazienti inclusi nello studio, 181 pazienti (età media, 70,2 anni; 72,9% uomini) sono stati sottoposti a trattamento con pamrevlumab, mentre 175 pazienti (età media, 70,8 anni; 72% uomini) sono stati trattati con placebo.
In entrambi i gruppi, una percentuale simile di pazienti ha riferito di essere stata sottoposta in precedenza a trattamento con pirfenidone, nintedanib o entrambi i trattamenti antifibrotici (pamrevlumab, 54,7%; placebo, 53,7%) ed è stata sottoposta a terapia antifibrotica aggiuntiva durante lo studio (pamrevlumab, 19,3%; placebo, 15,4%).
Al basale, i pazienti del gruppo pamrevlumab presentavano una FVC media pari a 2.367 mL, mentre nei pazienti del gruppo placebo la FVC media era di 2.416 mL.
Risultati principali
Dall’analisi della coorte in toto è emerso che 146 pazientI erano stati randomizzati a trattamento con pamrevlumab e 131 pazienti a trattamento con placebo fino a 48 settimane.
Considerando i dati ottenuti dal basale a 48 settimane, è emerso che i pazienti trattati con pamrevlumab hanno registrato una variazione quadratica media assoluta di FVC pari a -260 mL (IC95%: da -350 a -170), che non differiva significativamente dalla variazione quadratica media assoluta di FVC osservata nei pazienti trattati con placebo (-330 mL; IC95%_ da -430 a -230).
Analogamente a questo risultato, i ricercatori hanno riscontrato che il gruppo pamrevlumab e il gruppo placebo non differivano in modo significativo tra loro a 48 settimane in termini di tempo alla progressione della malattia, tempo a qualsiasi componente dell’outcome clinico composito, tempo alla prima esacerbazione acuta accertata di IPF, tempo all’evento letale per tutte le cause e tempo alla prima ospedalizzazione per cause respiratorie.
Inoltre, i cambiamenti osservati relativamente alla fibrosi polmonare quantitativa, al punteggio del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) sullo stato di salute respiratoria, al punteggio della University of California San Diego-Shortness of Breath Questionnaire sulla dispnea e al punteggio del Leicester Cough Questionnaire sulla tosse sono risultati simili nei due gruppi.
Lo stesso trend è stato osservato per i risultati di safety: la prevalenza di eventi avversi correlati al trattamento è risultata paragonabile tra i pazienti trattati con pamrevlumab e quelli trattati con placebo (88,4% vs. 86,3%).
Una percentuale leggermente maggiore di pazienti del gruppo placebo, rispetto a quella di pazienti del gruppo pamrevlumab ha sperimentato eventi avversi gravi legati al trattamento (34,3% contro 28,2%), anche se la mortalità è stata simile (n = 23 [13,1%] vs. n = 23 [12,7%]). In particolare, è stato registrato un maggior numero di decessi entro e non dopo 60 giorni dall’ultima dose somministrata del trattamento assegnato dalla randomizzazione (31 vs. 15).
I ricercatori hanno considerato solo un evento avverso come correlato al trattamento dello studio, e questo evento si è verificato nel gruppo pamrevlumab.
Riassumendo
Alla luce di questi risultati, Fibrogen – l’azienda responsabile dello sviluppo clinico di questo farmaco candidato nel trattamento dell’IPF – ha interrotto la fase di estensione in aperto del trial, così come pure lo studio ZEPHYRUS-2, entrambi già avviati.
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno voluto richiamare l’attenzione sul ricorso alla FVC come endpoint principale. “L’auspicato cambiamento assoluto di oltre il 10% di FVC, utilizzato come endpoint a sé stante, deve essere interpretato con cautela nel contesto dell’impiego concomitante di antifibrotici – hanno affermato i ricercatori durante la presentazione del lavoro”.
Di qui l’auspicio, nei prossimi studi di valutazione di un potenziale nuovo trattamento per l’IPF, di utilizzare ulteriori endpoint.
“Considerando la necessità etica di consentire l’impiego di farmaci antifibrotici come standard di cura evoluto – spiegano – l’aspettativa di un rallentamento della progressione della malattia, definita dal tasso di declino della FVC, potrebbe non essere sufficiente a cogliere tutti i cambiamenti clinicamente significativi nell’IPF”.
“Pertanto – hanno concluso – la risposta al trattamento nei futuri studi sull’IPF dovrebbe prendere in considerazione più endpoint, tra cui la variazione della FVC, le ospedalizzazioni respiratorie, la mortalità e gli outcome riferiti dai paziente per valutare l’efficacia del trattamento in base a come il paziente si sente, a quanto si sente performante e a come vive”.
Bibliografia
Raghu G, et al. Pamrevlumab for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. The ZEPHYRUS-1 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;doi:10.1001/jama.2024.8693.
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