Carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico: il trattamento preoperatorio con l’anti PD-1 nivolumab, con e senza l’anti-LAG-3 relatlimab, sembra fattibile e sicuro
In pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, il trattamento preoperatorio con l’anti PD-1 nivolumab, con e senza l’anti-LAG-3 relatlimab, sembra fattibile e sicuro. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 2 NEOpredict-Lung, pubblicati da poco su Nature Medicine.
Tutti i pazienti randomizzati hanno raggiunto l’endpoint primario dello studio, ovvero procedere all’intervento chirurgico entro 43 giorni dall’inizio della terapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari.
Inoltre, per il 95% dei partecipanti la resezione è stata ottimale (senza residuo di malattia, R0); un risultato positivo, osservano gli autori, se paragonato a quello di altri studi sul trattamento neoadiuvante a base di inibitori dei checkpoint immunitari in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, nei quali i tassi di intervento si sono attestati intorno all’80%.
In più la sicurezza della combinazione dei due inibitori dei checkpoint immunitari è stata avvalorata dalla assenza di differenze evidenti nella frequenza e nella gravità complessiva degli eventi avversi, degli eventi correlati al trattamento e degli eventi immuno-correlati rispetto al trattamento con il solo nivolumab.
«Questo studio sancisce la fattibilità e la sicurezza del duplice targeting di PD-1 e LAG-3 prima dell’intervento chirurgico per il tumore del polmone», scrivono nelle loro conclusioni Martin Schuler dell’Ospedale universitario di Essen, in Germania, e i colleghi.
Alla luce di questi risultati, aggiungono gli autori, vale la pena eseguire ulteriori studi in cui si valuti l’effetto del doppio blocco di PD-1 e LAG3 nel tumore del polmone non a piccole cellule.
Il contesto
Nell’ambito della terapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari, la riattivazione di una risposta immunitaria soppressa può essere più efficace quando sono ancora presenti linfociti infiltranti il tumore nel loro ambiente tumorale nativo, spiegano Schuler e i colleghi.
Gli studi su terapie neoadiuvanti a base di inibitori dei checkpoint immunitari diretti contro PD-1, PD-L1, CTLA4 e bersagli meno consolidati, in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule resecabile, oltre a dimostrare la sicurezza e la fattibilità di questi regimi, hanno mostrato risposte cliniche e istopatologiche che sono state corredate di analisi esplorative di biomarcatori.
Possibile evitare le tossicità da chemio
Più recentemente, sono state valutate come terapia neodiuvante le combinazioni di anti PD-1/PD-L1 e la chemioterapia a base di platino. Sebbene questo approccio abbia prodotto tassi di risposta istopatologica impressionanti e un miglioramento della sopravvivenza libera da eventi, la chemioimmunoterapia potrebbe mettere in secondo piano il contributo dato dagli inibitori dei checkpoint immunitari nel singolo paziente, osservano gli autori.
Inoltre, in studi più ampi sulla chemioimmunoterapia preoperatoria, è stato osservato che circa il 20% dei pazienti trattati non ha potuto essere sottoposto alla chirurgia con intento curativo. In aggiunta, i pazienti che avrebbero potuto essere trattati tranquillamente con la sola terapia a base di inibitori dei checkpoint immunitari sono stati esposti alle tossicità aggiuntive legate alla chemioterapia.
In virtù delle modalità d’azione diverse e in teoria sinergiche, la combinazione delle inibizioni di LAG-3 e di PD-1 rappresenta una scelta razionale per superare la resistenza immunitaria nel tumore del polmone non a piccole cellule. Sia PD-1 sia LAG-3 sono espressi dalle cellule T ‘esaurite’ e il doppio blocco di entrambi i checkpoint immunitari ha dimostrato in modelli preclinici di migliorare in modo sinergico la funzione delle cellule T e l’attività antitumorale.
Lo studio NEOpredict-Lung
Lo studio NEOpredict-Lung (NCT04205552) è un trial multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto, disegnato per indagare la fattibilità e la sicurezza del doppio blocco preoperatorio dei recettori PD-1 e LAG-3 in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule resecabile, in stadio IB, II o IIIA, naïve al trattamento e non selezionati in base ai biomarcatori.
In totale, 60 pazienti sono stati assegnati al trattamento preoperatorio con due dosi preoperatorie di nivolumab (240 mg) da solo (braccio A) o in associazione a relatlimab (80 mg; braccio B) ogni 2 settimane. La monoterapia con nivolumab e stata utilizzata come riferimento per la valutazione della tossicità, dell’attività clinica e dell’impatto biologico del doppio blocco di PD-1 e LAG-3 in questi pazienti.
Gli endpoint secondari comprendevano la valutazione delle risposte patologiche e radiografiche, gli endpoint di sopravvivenza e la qualità delle resezioni chirurgiche. Inoltre, lo studio prevedeva di utilizzare il contesto neoadiuvante per analisi esplorative di specifiche caratteristiche biologiche associate alla risposta o alla resistenza.
Resezione completa nel 90-100% dei pazienti e sicurezza accettabile
Nel 27% dei pazienti del braccio A e nel 30% di quelli del braccio B si sono ottenute risposte patologiche maggiori (con una quantità di cellule tumorali vitali ≤10%) e rispettivamente nel 10% e 27% risposte radiografiche obiettive.
Nel 100% dei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia e nel 90% di quelli trattati con la combinazione i tumori e i linfonodi sono stati resecati completamente da un punto di vista patologico.
Con un follow-up mediano di 12 mesi, la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi sono risultate rispettivamente dell’89% e 93% nel braccio del solo nivolumab e rispettivamente del 93% e 100% nel braccio trattato con il doppio blocco di PD-1 e LAG3.
Entrambi i trattamenti sono risultati sicuri, con un’incidenza di eventi emersi durante il trattamento di grado ≥3 del 10% nel braccio A e 13% nel braccio B.
Necessarie indagini ulteriori
Sulla base dei primi segnali di attività clinica e biologica ottenuti in questo studio e di un altro, di cui sono stati recentemente comunicati i risultati, in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico, sono auspicabili ulteriori indagini sul doppio targeting di PD-1 e LAG-3, affermano gli autori.
Schuler e i colleghi scrivono anche che la correlazione negativa fra la risposta istopatologica e la distribuzione intratumorale di sottopopolazioni di cellule immunitarie ad azione soppressive è un riscontro fondamentale del loro studio. Un’altra osservazione chiave dello studio NEOpredict-Lung, riferiscono, è la rapidità con cui l’attivazione immunitaria indotta dall’inibizione dei checkpoint immunitari può influenzare i profili genomici individuali del tumore del polmone non a piccole cellule.
In particolare, è stato osservato che in un sottogruppo di pazienti il trattamento con nivolumab, con o senza relatlimab, non è riuscito a rigenerare una risposta immunitaria in grado di impattare in modo significativo su tumori diversi da un punto di vista clonale.
In un altro sottogruppo, invece, 4 settimane di nivolumab con o senza relatlimab sono state sufficienti a consentire la completa eradicazione dei tumori polmonari da parte del sistema immunitario, il che ha impedito di effettuare analisi genomiche longitudinali significative.
In un terzo sottogruppo di pazienti che hanno ottenuto risposte istopatologiche significative, ma non complete, sono stati osservati l’arricchimento di cloni apparentemente resistenti e la deplezione di cloni sensibili, sotto la pressione selettiva esercitata dalla terapia preoperatoria con gli inibitori dei checkpoint immunitari. Quest’ultima ipotesi è corroborata dall’individuazione di alcuni casi in cui è stata osservata l’insorgenza di meccanismi di resistenza genomica plausibili da un punto di vista biologico, come l’identificazione di un numero aumentato di copie di MYC e KRAS e varianti patogene di IDH1 e STK11, mediante sequenziamento longitudinale del genoma, sulle cellule tumorali residue dopo il trattamento.
Bibliografia
M. Schuler, et al. Neoadjuvant nivolumab with or without relatlimab in resectable non-small-cell lung cancer: a randomized phase 2 trial. Nature Medicine; Published online 30 April 2024. leggi