Il trattamento con andexanet in persone con emorragia intracerebrale acuta in terapia con inibitori del fattore Xa ha portato a una minore espansione del volume dell’ematoma
Il trattamento con andexanet, agente di inversione del sanguinamento, in persone con emorragia intracerebrale acuta in terapia con inibitori del fattore Xa ha portato a una minore espansione del volume dell’ematoma, ma è stato associato a eventi trombotici. Lo ha dimostrato lo studio ANNEXA-I, i cui risultati sono stati pubblicati sul “New England Journal of Medicine”.
Una misura composita dell’efficacia emostatica è stata raggiunta nel 67% dei pazienti trattati con andexanet rispetto al 53,1% di quelli che hanno ricevuto le cure abituali (differenza aggiustata, 13,4 punti percentuali; IC 95% 4,6-22,2, P=0,003), riferiscono Stuart Connolly, della McMaster University in Ontario (Canada), e colleghi.
Tra efficacia emostatica e rischio trombotico
L’efficacia emostatica (ovvero l’endpoint primario), è stata definita da tre misure a 12 ore: espansione dell’ematoma </=35%, un aumento < 7 punti sulla National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) e nessuna ricezione della terapia di salvataggio. La variazione percentuale mediana dell’attività anti-fattore Xa tra il basale e il nadir da 1 a 2 ore è stata del 94,5% con andexanet e del 26,9% con la cura abituale (P<0,001).
Tuttavia, il 10,3% dei partecipanti trattati con andexanet ha manifestato eventi trombotici, rispetto al 5,6% nel gruppo in cura abituale (differenza di 4,6 punti percentuali; IC 95% 0,1-9,2, P=0,048). L’ictus ischemico si è verificato rispettivamente nel 6,5% e nell’1,5% dei partecipanti. Le differenze tra i gruppi nei punteggi di disabilità valutati dalla scala Rankin modificata, o nella morte entro 30 giorni, non differivano in modo apprezzabile. «Abbiamo visto che il farmaco – sebbene riduca l’espansione, che è un beneficio – in realtà aumenta il rischio di eventi trombotici, in particolare l’ictus ischemico» scrivono Connolly e colleghi.
L’emorragia cerebrale acuta è associata a un’elevata morbilità e mortalità e l’espansione dell’ematoma è una complicanza che può verificarsi nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, compresi gli inibitori del fattore Xa come apixaban e rivaroxaban.
Andexanet alfa è una forma di fattore umano Xa, un agente di inversione che lega e sequestra le molecole inibitrici di Xa, ripristinando la generazione di trombina. Uno studio precedente, ANNEXA-4 aveva rilevato che nei pazienti trattati con un inibitore del fattore Xa con sanguinamento maggiore acuto in qualsiasi sito, l’82% di essi aveva avuto un’efficacia emostatica eccellente o buona a 12 ore.
In quello studio, tuttavia, mancava un gruppo di controllo, quindi i ricercatori hanno deciso di condurre lo studio randomizzato controllato ANNEXA-I. (Andexanet ha ricevuto approvazione accelerata da parte della FDA nel maggio 2018 dopo un analisi ad interim dell’ANNEXA-4).
Il disegno dello studio ANNEXA-I
Lo studio ANNEXA-I ha incluso partecipanti che avevano avuto emorragia intracerebrale, che erano in trattamento con un inibitore del fattore Xa assunto al massimo entro 15 ore dalla randomizzazione e che non avevano ricevuto andexanet prima. I pazienti con un punteggio < 7 alla Glasgow Coma Scale stati esclusi o > 35 sulla NIHSS sono stati esclusi, insieme a chiunque avesse un intervento chirurgico pianificato entro 12 ore dall’arruolamento o avesse avuto un evento trombotico entro 2 settimane prima dell’arruolamento.
Complessivamente, 530 persone sono state arruolate nello studio dal 2019 al 2023, di cui 263 pazienti randomizzati ad andexanet e 267 alle cure abituali. Tutti sono stati inclusi nell’analisi di sicurezza, ma l’efficacia è stata valutata in un’analisi ad interim su 452 partecipanti. L’età media nell’analisi di efficacia era di circa 79 anni e poco meno della metà dei partecipanti erano donne.
Dei pazienti nel gruppo in cura abituale, l’85,5% ha ricevuto il concentrato del complesso protrombinico entro 3 ore dalla randomizzazione. I pazienti nel gruppo andexanet hanno ricevuto un bolo ad alto dosaggio o a basso dosaggio nell’arco di 15-30 minuti, seguito da un’infusione continua nell’arco di 2 ore, con dose in bolo in base all’etichettatura FDA e al tipo, alla quantità e alla tempistica della dose più recente dell’inibitore del fattore Xa.
La fibrillazione atriale è stata l’indicazione più frequente per gli inibitori del fattore Xa. La maggior parte dei partecipanti era in trattamento con apixaban (62,5%) o rivaroxaban (28,6%). Lo studio non è stato progettato per l’ analisi di sottogruppi, affermano i ricercatori. Gli effetti clinici relativi dell’andexanet sono difficili da valutare, aggiungono, e il meccanismo degli eventi trombotici con andexanet è incerto.
Quale processo decisionale?
Nello studio ANNEXA-I, gli esiti «sono stati valutati in pazienti con piccoli volumi di ematoma e deficit neurologici da lievi a moderati al basale – che erano i criteri di arruolamento per lo studio – anche se questa è la popolazione che potrebbe forse trarre il massimo beneficio dall’evitare l’espansione dell’ematoma» osservano – in un editoriale di accompagnamento – Wade Smith e J. Claude Hemphill, entrambi dell’Università della California di San Francisco.
ANNEXA-I ha valutato l’efficacia a 12 ore dopo il basale e «sebbene siano state utilizzate tre misure di efficacia come parte dell’endpoint primario, solo l’espansione dell’ematoma, e non il deterioramento clinico precoce o la necessità di una terapia di salvataggio, differiva sensibilmente tra i gruppi di studio» sottolineano Smith e Hemphill. Inoltre, «non sono stati riportati gli esiti a lungo termine, a 3 o più mesi, una misura standard nella maggior parte degli studi clinici sull’ictus, compresi quelli per l’emorragia intracerebrale», aggiungono.
I dati a lungo termine potrebbero essere difficili da ottenere, osservano Connolly e colleghi, ma i medici potrebbero utilizzare i risultati dello studio per interpretare le analisi cliniche rischio-beneficio. «Probabilmente il tipo di processo decisionale che si instaurerà quello, nei pazienti ad alto rischio di espansione, probabilmente di trattare e correre il rischio di ictus ischemico» proseguono. «Quindi i pazienti che si presentano con un ematoma non così grande, forse non saranno trattati a causa del rischio di avere un evento trombotico come l’ictus ischemico».
Fonti:
Connolly SJ, Sharma M, Cohen AT, et al. Andexanet for Factor Xa Inhibitor-Associated Acute Intracerebral Hemorrhage. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1745-1755. doi: 10.1056/NEJMoa2313040. leggi
Smith WS, Hemphill JC. Reversing Oral Anticoagulation in Intracerebral Hemorrhage. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1815-1816. doi: 10.1056/NEJMe2403726. leggi